Sayfa: [1]   Aşağı git
  Yazdır  
Gönderen Konu: Randomize Klinik Çalışma  (Okunma Sayısı 5997 defa)
0 Üye ve 2 Ziyaretçi konuyu incelemekte.
Barış
Hero Member
*****

Karma: +2/-0
Mesaj Sayısı: 1382



« : Ağustos 31, 2013, 15:42:05 ÖS »

RANDOMİZE KLİNİK ÇALIŞMA

Eroziv gastroözofageal reflü hastalığı ile örtüşen fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu benzeri belirtileri olan hastalarda, PPI tedavisine süreğen yanıt

OZET

Önbilgi: Gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH), fonksiyonel dispepsi (FD) ve irritabl barsak sendromu (ÎBS) çok yaygın görülen gastrointestinal hastalıklardır ve giderek daha fazla veri bunların örtüşen hastalıklar olduğunu ortaya koymaktadır. Hastalıkları ayrı ayrı değerlendiren çok sayıda araştırma verisi bulunmasına karşın, örtüşen hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek ilaçlar konusunda henüz önemli bir aşama elde edilmemiştir.

Amaç: Gastroözofageal reflü hastalığı iyileşmesinin süreğen olup olmadığını ve gastroözofageal reflü hastalığı için uygulanan proton pompası inhibitörleri tedavisinin aynı zamanda fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromunu düşündüren belirtiler üzerinde de etkili olup olmadığını değerlendirmektedir.

Yöntemler: Reflü özofajiti bulunan toplam 626 hasta, gastroözofageal reflü hastalığı iyileşmesine bağlı olarak, 16 haftaya kadar pantoprazol verilerek tedavi edildi; bunun ardından hastalar altı ay kadar tedavi verilmeden izlendi. Çalışmanın başında, tedavi uygulanan dönemin son ziyaretinde ve izleme döneminin sonunda gastroözofageal reflü hastalığı, fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromu bulunan hastaların sayıları belirlendi. Bulgular: Pantoprazol tedavisi sonrasında reflü özofajiti ve eş zamanlı reflü, fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromu belirtileri olan hastaların oranı anlamlı olarak azaldı (P < 0.0001). Gözlem döneminde tedavi kesildikten sonra reflü bulgu ve belirtileri olan hastaların oranı yeniden yükselmekle birlikte, ilaç kesildikten sonra fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu oranlan düşük düzeyde kaldı (P < 0.0001).

Sonuçlar: Pantoprazol; gastroözofageal reflü hastalığı, fonksiyonel dispepsi ve/veya irritabl barsak sendromu örtüşmesi düşündüren bulgu ve belirtileri olan hastaların tedavisinde etkilidir ve fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirti kategorilerinde tedavi sonrası süreğen yanıt oluşturmaktadır. Fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromunu düşündüren reflü özofajit belirtileri üzerindeki iyileştirici etkinin mekanizmaları ise belirlenmeyi beklemektedir.

■ GİRİŞ

      Fonksiyonel dispepsi (FD), irritabl barsak sendromu (IBS) ve gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH) çok vargın görülen ve toplum genelinde neredeyse ende-mik kabul edilen gastrointestinal iGI) hastalıklardır.1'3 Kullanılan tanı kriterlerine bağlı olarak, prevalans, ağırlıklı olarak ban toplumlannda tüm reflü belirtilerinin yaklaşık %25’i kadardır; aynı oran fonksiyonel dispepsi belirtileri için %15 ve irritabl barsak sendromu için %3- 20 arasındadır.1 Asyada yaşayan topluluklarla ilgili yeni yayımlanan bazı çalışmalarda GÖRH prevalansı %8-12, fonksiyonel dispepsi %8-10 ve irritabl barsak sendromu prevalansı °/olO—14 olarak bildirilmiştir.1-* Ancak, bireylerin belirtilerini ve duyu algılannı betimlerken kullandıkları dil farklılıkları, incelenen toplulukların özellikleri ve kullanılan sınıflandırma sistemleri herbir klinik durumun belirtilerinin değerlendirilmesini güçleştirmiştir.7'11 Ayrıca, araştırma herbir hastalığın farklı alt durumlar yaratan klinik ve patofızyolojik oluşumlara veya yelpazelere yol açıp açmadığı konusunda bilgi sağlamakta-dır i,«, i», i2,13 gu necjenlej daha ileri araştırmalar bu bozuklukların kesin çizgilerle ayrılıp ayrılmadığı, yüksek preve-lansları nedeniyle örtüşüp örtüşmediği ya da ayn bir hasta kümesinde aynı patofızyolojik mekanizmalarla oluşup oluşmadığı konularında ek veri sağlayacaktır.

      Konsensüs toplantısı sonucunda yayınlanan Montreal Tanımlama ve Sınıflamasında GÖRH; mide içeriğinin ref-lüsü sonucunda oluşan sıkıntı verici belirti ve/veya komplikasyonlar olarak tanımlanmıştır.17 Sınıflandırma sistemi önerisinde GÖRH’ün bir dizi sendromdan oluştuğu kabul edilmiştir; ancak, patolojik reflüye yol açan etiyolojiye de-ğinilmemiştir. Çoğu olguda GÖRH kronik bir durum olarak görülmektedir;bu hastalığın doğal gidişi iyi tanımlan-mamıştır ve hasta temelinde değişen oranlarda ilerleyici ve remisyonlarla giden bir seyir gösterir.

      Roma konsensüs kriterleri fonksiyonel gastrointestinal bozukluklarda birleştirici bir tanım için temel sağlamıştır.9,10 Bununla birlikte yeni yayınlar Roma kriterlerinin fonksiyonel gastrointestinal hastalıkları ayrı bozukluklar şeklinde kabul etmesini sorgulamaktadır.8,12,19'20 Bunun yerine, giderek artan oranda, hastalar eş zamanlı olarak farklı gastrointestinal hastalıklara bağlı belirtilerden yakınmaktadır.'’'Yeni bir meta-analizde, dispepsi yakınması bulunan olgularda irritabl barsak sendromu prevalansmm sekiz kat arttığını ortaya konuldu; bu durum, olasılıkla paylaşılan bir etiyolojinin her iki hastalığın fenotiplerini oluşturduğunu düşündürmektedir.14 Her nekadar örtüşen belirtiler bu tablonun klinik yönetimini güçleştirirse de, ortak bir etiyoloji kavramı tedavide yaratıcılığı yönlendirebilir ve özellikle tedaviye dirençli olan hastalarda hedeflenen tıbbi girişimler için fırsatlar yaratabilir.

      Patolojik gastroözofageal reflü bulgu ve belirtileri olan hastaların tedavisinde seçilecek ilaçlar lansoprazol/dexlan-soprazol, pantoprazol, rabeprazol ve omeprazol/esomep-razol gibi proton pompa inhibitörleridir (PPİ’ler). PPI’ler hafif-şiddetli yoğunlukta GÖRH bulunanlarda belirtilerin giderilmesinde ve iyileşmede gerek akut gerekse idame tedavisi uygulamalarında yüksek oranda etkili bulunmuştur.3’24’25 Ancak, fonksiyonel gastrointestinal bozukluklara yol açan sendromları bulunan hastalarda PPİ etkinliliğini inceleyen çalışmaların sayısı azdır.26,27 Bu nedenle, bu çalışmanın amacı reflü özofajit iyileşmesinin sürdürülebilirliğini değerlendirmek, proton pompası inhibitörü pantoprazol ile GÖRH tedavisinde elde edilen yararlı etkileri belirlemek, aynı zamanda fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromunu düşündüren örtüşme belirtileri bulunan hastalarda etkilerini saptamaktı.

HASTALAR VE YÖNTEMLER

Çalışma Tasarımı

      Bu randomize, çok merkezli, çok uluslu, parelel grup, iki aşamalı klinik araştırma, Haziran 2006’da başlayıp, Mayıs 2007’de tamamlandı. Endoskopik olarak GÖRH tanısı konan [Los Angeles (LA) evre A-D] en az onse-kiz yaşındaki erkek ve kadınlar çalışmaya alınmak için uygundu. Çalışmadan çıkarılma kriterleri; endoskopik bulgu olmaksızın belirti oluşturan GÖRH, Zollinger-Ellison sendromu gibi diğer gastrointestinal hastalıkları gösteren bulgular ya da diğer gastrik hipersekresyon durumları, akut peptik ülser ve/veya ülser komplikasyonları, pilor darlığı, tıkayıcı özofagus darlıkları, inflamatuvar barsak hastalığı ve vücudun diğer sistemlerine ait ağır hastalıklardı. Çalışma sırasında ve çalışmaya başlamadan önce, hastaların gastrointestinal işlevlerini etkileyen ilaçları kullanmalarına izin verilmedi.

      PPİ ilaç uygulamasının süresine ve yoğunluğuna göre tedavi etkilerini değerlendirmek için, hastalar rastgele iki farklı tedavi grubuna dağıtıldı (oran 1:1): Tam remisyon sağlanan tedavi grubu ve klasik tedavi grubu. Her bir tedavi grubunda, klinik çalışma iki farklı evreden oluştu: Tedavi evresi ve bunu izleyen tedavisiz gözlem evresi. Tedavi evresi sırasında, hastalara günde bir kere pantoprazol 40 mg, GÖRH’ün endoskopik ve belirti oluşturan iyileşmesine bağlı olarak ya 4, 8, 12 ya da 16 hafta (tam remisyon sağlanan tedavi grubu) veya yalnız endoskopik iyileşmeye bağlı olarak 4-8 hafta (klasik tedavi grubu) verildi. Her iki grupta aynı çalışma ilacının kullanılması ve internet tabanlı randomizasyon, araştırmacıların ve hastaların tedavi şemasından habersiz olmalarını ve böylece tedavi evresinin en az ilk dört haftası boyunca çift kör olmalarını sağladı. İyileşen hastalar PPİ tedavisi verilmeksizin, en az altı ay süren izleme evresine (gözlem evresi) girdi. Gözlem evresi sırasında, hastalar endoskopik olarak doğrulanan relaps ya da reflü özofajit açısından izlendi. Her hasta için çalışma süresi GÖRH’ün iyileşmesine bağlı olarak en fazla onay da sonlandı. Çalışma İyi Klinik Uygulamalar ve Helsinki Deklerasyonu protokolüne göre yürütüldü. Bağımsız etik komiteler bunu onayladı ve tüm hastalar çalışmaya katılmadan önce bilgilendirilerek yazılı onaylan alındı (Clinı-cal- Trials.gov Identifier: NCT00325676).


Ortüşme olasılığı bulunan gastrointestinal hastalıkların değerlendirilmesi

      Dispeptik belirtilerin ve irritabl barsak sendromu belirtilerinin aynı anda bulunması ve irritabl barsak sendro-munda viseral aşırı duyarlılığı gösteren bir belirti olması durumu, uyarlanmış Roma II/III tanı kriterlerine göre ön tanımlaması yapılan sorularla saptandı.910 Araştırmacılar her muayenede kapalı uçlu soruların ve yanıt seçeneklerinin bulunduğu bir semptom anketini kullandı (Şekil 1). Bu analiz, hasta topluluğunun başlangıçtaki özelliklerini saptamak, PPİ tedavisinin ve bu tedaviyi kesmenin GÖRH, fonksiyonel dispepsi ve/veya irritabl barsak sendromu için semptom kriterlerine uyan hasta oranına etkilerini değerlendirmek için kullanıldı.

İstatistiksel analizler

      Çalışmanın birincil değişkeni, endoskopik relaps ve/veya altı ay içinde (PPİ tedavisini kestikten sonra, örneğin, tedavi evresi bittikten sonra) GORH ile ilgili belirtilere bağlı olarak devam etmekte isteksizlik idi. Bu, başlangıçta daha yoğun tedavi alan hastaların endoskopik re-misyonda daha uzun süre kalıp kalmayacağı sorusunu yanıtlamayı hedeflemekteydi. Hastaların endoskopiyi reddetmesi nedeniyle oluşabilecek yanlılığı en aza indirmek için, bu çalışmada birleşik sonuç noktası ‘endoskopik relaps ve/veya devam etmek için GÖRH ile ilişkili belirtilere bağlı isteksizlik’ olarak seçildi. Çalışma sonunda endoskopik olarak doğrulanan relaps, LA sınıflaması kriterlerine uyuyorsa, kesinlik kazandı (GORH LA evreleri A-D). Ancak, yalnızca eritem, ödem ya da kırılganlığı içeren minör değişikliklerin bulunması endoskopik relaps olarak kabul edilmedi. GÖRH bulgu ve belirtileri yaşayan (özo-fajit/mide yanması), ya da uyarlanmış Roma kriterlerine göre fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromu-nu düşündüren belirtileri bulunan hastaların sayısı (Şekil 1) başlangıçta (V0), tedavinin son ziyaretinde (VTr) ve gözlem evresinde (VOb) saptandı. Toplanan veriler Fisher kesinlik testi kullanılarak karşılaştırıldı. Olaya kadar geçen süre Log sıralaması testi ile analiz edildi, İstatistiksel analizler Microsoft Windows 2000 Professional ya da sonraki platformda SAS 8.2 sürümü (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) kullanılarak yapıldı.

      Örneklem boyutu aşağıdaki öngörülere göre ileriye dönük olarak saptandı. Her grupta örneklem boyutu 240 olduğunda, altı ay içinde %5 tam remisyon yaşayan hastaların oranı ile altı ay içinde %12.5 relaps yaşayan klasik olarak iyileşmiş hastaların oranı arasındaki farkı saptamak için, %5 iki yanlı önem düzeyi ile Fisher kesinlik testinin °/o80 gücü vardı. Bu nedenle, uygulama için, değerlendirilebilir 480 tedavi etme niyetli (İTT) hasta gerekliydi. Çalışmadan ayrılan hastaların yerine başkası alınmadı.

■ BULGULAR

Çalışma topluluğu

      Çalışmaya toplamda, Almanya, Polonya ve Güney Afrika’dan otuzaltı merkezde 639 hasta kaydedildi. Güvenlik setini 634 hasta oluşturdu; beş hasta randomizasyona alınmadı ve çalışma ilacı ile tedavi edilmedi. Sekiz hastada başlangıç sonrası veriler elde edilemedi; bu nedenle İTT topluluğu 626 hastayı kapsadı (klasik tedavi grubu: 313; tam remisyon grubu: 313). Bunun ötesinde, İTT topluluğunda 126 hastanın daha protokole uymadığı belirlendi, böylece protokol topluluğu 500 hastadan oluştu (Şekil 2; klasik tedavi grubu: 267; tam remisyon grubu: 233). Toplamda, 617 hastanın 154 tanesinde tedavi evresinin son ziyaretine kadar ön tanımı yapılan kriterlere göre GÖRH
iyileşmesi elde edilmedi ve bunlar çalışmadan çıkarıldı. On tanımı yapılan iyileşme durumu elde edilen kalan 463 hasta tedavi uygulanmayan gözlem evresine girdi (Şekil 2; klasik tedavi grubu: 231; tam remisyon grubu: 232). Hastaların demografik verileri Tablo l’de verilmiştir.


Popülasyonda belirtilerin özellikleri

      Tablo 2, gastrointestinal hastalığı olan hastaların belirti örüntülerine göre oranlarını göstermektedir. Çalışma po-pülasyonunun tümünde, başlangıçta oranlar reflü belirtileri için °/o 90.7, dispepsi için °/o64.7 ve irritabl barsak send-romu için %13.6 idi; iki tedavi grubu arasında belirgin bir farklılık yoktu. Bu hastalıklar arasında büyük oranda bir örtüşme bulunduğu için hastalar ayrı gruplarda kümelenmedi (Şekil 3a). Başlangıçta, hastaların 0/o61.8’inde reflü belirtileri ve dispepsi, %13.3’ünde reflü belirtileri ve irritabl barsak sendromu, %13.3’ünde dispepsi ve irritabl barsak sendromunun örtüştüğü görüldü. Tüm bu klinik etiketlerin örtüşmesi %12.9 oranındaydı ve bunun ağırlıklı belirleyicisi irritabl barsak sendromu hastalarının sayısı idi.


Proton pompası inhibitörleri tedavisine yanıt

      Tedaviyi kestikten sonraki altı ay içinde, klasik iyileşme grubunda ortalama relaps süresi 99.17 gün [standard sapma (s.d.) 4.36; relaps oranı %64.9, %95 güven aralığı (GA) (58.6, 71.3)]; tam remisyon grubunda ise 97.46 gün [s.d. 4.27; relaps oranı %72.0, %95 GA (65.9, 78.1)] idi; sonuçlar anlamlı olarak farklı değildi (P = 0.3415, Log sıralama testi).

      Cinsiyetlere göre relaps süresi analizi tutarlı bir sonuç ya da eğilim göstermedi. Hastaların neredeyse °/o80’i beyaz ırktan olduğu için etnik kökene göre alt grup analizi yapılması anlamlı değildi. Ek olarak, dispepsinin belirli alt tipleri için relaps süresi tedavi grupları arasında farklılık göstermedi. Bu nedenle, altta yatan eş zamanlı hastalıklara göre tutarlı bir farklılık yoktu, ancak her gruptaki hasta sayısı oldukça azdı. Bunun ötesinde, çalışmaya giren her hastada Helicobacter pylori durumu başlangıç ziyaretinde (VO) kan örneklerinden serolojik olarak saptandı. Başlangıçtaki H. pylori durumunun altı ay içinde relaps süresini etkilemediği görüldü (veriler gösterilmemektedir).




      Tedaviye bağlı sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi değişiklikleri (HRQoL) son yedi gün oyunca hastalara kümülatif sorularak, doğruluğu onaylanmış, kendi kendine uygulanan araç olan GÖRH inceleme aracı (GERH Analyzer Scale; Nycomed GmbH, Konstanz, Germany) ile ölçüldü. GÖRH inceleme aracı ile ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi tüm hastalarda iyileşti, çalışma sırasında her iki tedavi grubunda karşılaştırma yapıldı. Ancak, yaşam kalitesi ölçütlerine göre tedavi grupları arasında belirgin bir farklılık yoktu (veriler gösterilmemiştir).
Kayıtlı
Saye AHBS Yardım Forumu
« : Ağustos 31, 2013, 15:42:05 ÖS »


 Kayıtlı
Barış
Hero Member
*****

Karma: +2/-0
Mesaj Sayısı: 1382



« Yanıtla #1 : Ağustos 31, 2013, 15:43:18 ÖS »


      Hastaların GÖRH belirti profilini değerlendirmek için, doğruluğu onaylanmış, kendi kendine uygulanan bir araç olan Reflü Anketi ReQuest (Nycomed GmbH) kullanıldı.

      İleriye dönük olarak tanımlanan GÖRH belirti eşiğinin üstündeki ortalama belirti yükü iki tedavi grubu arasında anlamlı bir farklılık göstermedi (veriler gösterilmemiştir).

      Endoskopiye göre reflü özofajiti ve eş zamanlı reflü belirtileri olan hastaların toplamında, fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromunun her biri, pantopra-zol ile tedaviden sonra başlangıca göre anlamlı olarak düşük bulundu (P < 0.0001). Tedaviden sonra reflü özofajiti, reflü belirtileri, fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtileri sırasıyla 0/o25.0, %16.4, %22.4 ve 0/o4.7 idi (Tablo 2, Şekil 4). Hastaların %12.6’smda reflü belirtileri ve dispepsinin, %1.8’inde reflü belirtileri ve irritabl barsak sendromunun, %2.1’inde dispepsi ve irritabl barsak sendromunun örtüştüğü görüldü. Bu üç oluşumun tümünde örtüşme oranı %1.6 idi (Şekil 3b).

      Tedaviyi kestikten sonra, reflü bulgu ve belirtileri olan hastaların oranları gözlem evresinde yeniden anlamlı olarak arttı, oysa fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu oranlarında daha da azalma eğilimi görüldü (Tablo 2, Şekil 4). Başlangıcın (VO) ve gözlem evresine girmeyen VTr topluluğunda kaçırılan hastaların matematiksel mo-dellemesinde eğilimi belirlemek için güçlülük analizi kullanıldı (veriler gösterilmemektedir). Toplamda, gözlem evresinin sonunda başlangıca göre karşılaştırıldığında, reflü özofajiti, reflü belirtileri, fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerinde anlamlı iyileşmeler vardı (P < 0.0001). Gözlem evresinin sonunda, hastaların %65.2’sinde reflü özofajiti, 0/o35.9’unda reflü belirtileri, 0/ol6.6’smda fonksiyonel dispepsi ve %2.8’inde irritabl barsak sendromu vardı (Tablo 2). Hastaların %15.6’sında reflü belirtileri ve dispepsinin, %2.6’sında reflü belirtileri ve irritabl barsak sendromunun, %2.2’inde dispepsi ve irritabl barsak sendromunun örtüştüğü görüldü; her üç oluşumda örtüşme oram °/ol.9 idi (Şekil 3c). Tedavi grupları arasında, tek tek hastalığı ya da örtüşen hastalıkları olan kişilerin oranında belirgin farklılık yoktu.

İstenmeyen olaylar

      Başlangıç sırasında, örneğin günde tek doz pantoprazol 40 mg ile tedaviye başlamadan önce, üç hastada tedaviye bağlı olmayan üç istenmeyen olay gelişti. Toplamda, güvenlik setindeki (N=634) 175 hastada (%27.6) (N = 634) tedaviye bağlı olmayan toplam 277 istenmeyen olay oluştu. Bunların, 48 tanesi (%17.3) araştırmacılar tarafından çalışma ilacı alımıyla ‘olasılıkla ilgili’, dört tanesi ise ‘kesin ilgili’ olarak değerlendirildi. Tedaviye bağlı olarak gelişen istenmeyen olayların çoğunluğu hafif (%54.5) ya da orta derece (%38.6) yoğunluktaydı. Çalışma sırasında güvenlik setinde altı hastada (%0.9) tedaviye bağlı olarak oluşan istenmeyen olaylar (optik nörit, kolon kanseri, stress idrar inko-nansı, miyokard iskemisi, miyokard infarktüsü, el kırığı, se-rebrovasküler olay) meydana geldi. Tüm ciddi istenmeyen olaylar hem araştırmacılar hem sponsor tarafından çalışma ilacı ile ‘ilgisiz’ olarak değerlendirildi.

■ TARTIŞMA

      Bu kapsamlı çalışmada (N = 626), GÖRH hastalarının sıklıkla eş zamanlı fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtileri yaşadıklarını ve hem gastro-özofegeal reflü hastalığı hem de gastro-özofegeal reflü hastalığı dışı belirtilerde anlamlı azalma ile standart PPI tedavisinden fayda sağğladıklarını bildirdi. Daha anlamlı, gerçek yaşam senaryosu sağlamak için, iki farklı tedavi şeması yapıldı, hem hastanın kişisel uyumu hem doktorun hastalığın tedavi yoğunluğundaki farklılıklar model alındı. Veriler, araştırılan iki tedavi için, tedaviyi kestikten sonra ortalama relaps süresinin 97-99 gün olduğu bilgisi ile, GÖRH’de pantoprazol tedavisinin bilinen yararlı etkilerini doğruladı.3,25 Tedavi sırasında özofa-jit ve reflü belirtileri anlamlı olarak azaldı, ancak ilaçlan kestikten sonra, yanıt verenlerin sırasıyla üçte ikisinde ve üçte birinde belirtiler arttı. Beklenmedik şekilde, fonksiyonel dis-pepsi ve irritabl barsak sendromu belirtileri de tedavi sırasında anlamlı olarak iyileşti, ancak reflü özofajiti ve reflü belirtilerinde gözlenenden daha yavaştı. GÖRH bulgu ve belirtilerindeki etkinin aksine, tedaviyi kestikten sonra fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromu ile ilgili belirtilerinde artış olmadı. Bilgilerimize göre, bu, standart doz PPİ verildikten sonra kesmeyi takiben, tedavinin fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerine anlamlı etkisinin sürdüğünü gösteren ilk bildiridir.

      Bu çalışma popülasyonunda bireysel hastalıkların ve örtüşen durumların başlangıçtaki oranları önceki araştırmalarda görülenle uyumludur, bu, toplum genelinde veya seçilmiş gruplarda bu hastalıkların önemli ölçüde örtüştü-ğünü göstermektedir. 6'14’21-23’30'31 Ford ve arkadaşları (2010), sistematik bir derlemede, dispepsi bulunan kişilerde irritabl barsak sendromu prevalansınm sekiz kat arttığını, hastaların °/ol5-42’sinde irritabl barsak sendromu ve dispepsi-nin örtüştüğünü saptadı.14 Lee ve arkadaşları (2009) dispepsi tanısı konmuş hastaların %24’üne, irritabl barsak sendromu bulunan hastaların da %21’ine GORH tanısı koydu.6 Piessevaux ve arkadaşları (2009) Belçikalı popülasyo-nun %20.6’smda önemli dispeptik belirtiler olduğunu, bu kişilerin %33.8 kadarında örtüşen reflü belirtileri bulunduğunu gösterdi.21 Bolling-Sternevald ve arkadaşları (2008) İsveçli erişkin popülasyonunun %60’mda gastrointestinal belirtiler bulunduğunu, bunların %39’unda GÖRH yakınmaları, %40’mda dispeptik yakınmalar ve %30’unda irritabl barsak yakınmaları olduğunu buldu; bu grubun üçte ikisinden çoğunda belirtiler örtüşüyordu. Neumann ve arkadaşları (2008) güncel bir çalışmada, tüm GÖRH yelpazesi içinde (erozif reflü hastalığı [ERD], erozif olmayan reflü hastalığı [NERD] ve Barrett özofagusu [BE]) fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerinin bulunmasını değerlendirdi.

      NERD bulunan hastaların %63.6’sında ve ERD tanısı konmuş hastaların %48.0’inde irritabl barsak sendromu benzeri belirtileri saptandı. Araştırılan GÖRH belirtileri yelpazesinde (NERD, ERD ve BE) irritabl barsak sendromu ve fonksiyonel dispepsi belirtileri hemen hemen eşdeğerdi.

      Reflü, dispepsi ve irritabl barsak sendromu benzeri belirtilerin örtüşmesi ile oluşan belirtiler bu hastalıkların klinik tanımlarında zorluklara yol açtı. Ek olarak, belirtilerin örtüşmesi, araştırmacıların gastrointestinal hastalıklar için Roma kriterleri sorgulamasını ve belirti gruplarına ya da tanılara göre hastalıkları sınıflamasına yol aç-tj_8.i4.iwi Alternatif varsayımlar, irritabl barsak sendromu ve GÖRH aynı fizyopatolojiyi paylaşan iki farklı hastalık fenotipi olarak ya da irritabl barsak sendromu benzeri belirtileri GÖRH’ün klinik belirtisi olarak kabul etmesini kapsayabilir. İşlevsel gastrointestinal hastalıkların altında yatan olası ortak fizyopatoloji, klinik olarak örtüşmenin barsağın bölgesel hastalığından çok yaygın bir hastalığın farklı alt grubunu gösterdiği30 veya viseral afferent hiper-sensitivitesinin gastrointestinal yolun özel bir kısmında sınırlı olmayan bir fenomeni olabildiği kavramının ortaya atılmasına neden oldu. Bu alanda ilerlemelerin yetesizli-ğine ek olarak, fonksiyonel dispepsi farklı bir oluşum olarak sorgulandı. Bu global yorum, katılımcıların bir tanı kategorisinden diğerine geçtiğini gösteren, uzun süreli izlemlerden ek destek almaktadır.

      Bu çalışmadaki bulgular genelde PPİ11 ve özellikle pan-toprazol’un fonksiyonel dispepsi bulunan hastalarda belirtilerin giderilmesinde etkili olduğunu gösteren diğer çalışmalarla uyumludur.Eş zamanlı irritabl barsak sendromu olan ya da olmayan (eroziv) GÖRH ve NERD yaşayan hastalarda, rabeprazole ile PPİ tedavisini takiben belirti yükünde ve hastalığa özgü yaşam kalitesinde belirgin iyileşmeler oldu. Ancak, PPİ’nin reflü belirtilerini iyileştirdiği algısının tersine, fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu benzeri belirtilerde yararlı olmamaktadır, bu çalışmada, pantoprazol fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu ile ilişkili belirtilerde ikisinde de anlamlı azalmalara neden oldu (Tablo 2, Şekil 4). PPİ yetersizliği mekanizması konusunda Fass tarafından bildirilen güncel bir derlemede, viseral hipersensitivite, eş zamanlı işlevsel barsak hastalığı ve mide boşalmasında gecikme gibi faktörlerin PPİ tedavisine yanıt verilmemesi ya da sınırlı yanıt verilmesine katkıda bulunduğu anlatıldı. Sonuçlarımız pantoprazol tedavisinin fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerine önemli ve tutarlı uzun süreli etkisi olduğunu göstermektedir.

      Fonksiyonel dispepsi eya irritabl barsak sendromu gibi işlevsel gastrointestinal hastalıkları araştıran randomize, kontrollü çalışmalarda gözlendiği gibi, %40 oranında yüksek plasebo yanıt oram önemlidir. Bu anlamlı plasebo yanıtı yerleşimi daha önce belirlenmiş santral sinir sistemi ağının tutulumunu göstermektedir.38,39 Bölge ile ilgili analizinde, limbik ve paralimbik bölgelerin plasebo yanıtı için en yüksek öngörü değerine sahip olduğu saptandı. Bu bulgular, fonksiyonel dispepsi  ve irritabl barsak sendromu tedavisinde antidepresanlarm klinik değerini araştıran, sürmekte olan çabalarla uyumludur. Bunun yanında, barsak duvarının enterik sinir sisteminde olduğu gibi4 periferde yer alan ilgili reseptör sistemlerinin ilaçla etkilenebilirliğini ya da optimize viseral analjezik geliştirilmesine odaklı araştırma projelerini de destekleyebilir.

      Çalışmamızın bazı kısıtlı yanları bulunmaktadır. Aynı hasta popülasyonunda hem reflü özofajitini hem de işlevsel gastrointestinal hastalıkları araştırmanın kavramsal ve tanısal olarak karşıt olduğu düşünülmektedir. Ancak, eğer GÖRH, toplum genelini etkileyen majör gastrointestinal hastalıkların incelendiği anket çalışmalarında yer alırsa, yapılacak araştırmalar gastrointestinal hastalıkların tanısı ve sınıflaması için uyumsuz kavramlarla karşı karşıya olacaktır.Bu tür kavramlar; hastalıkların olasılıkla birbirini tümüyle dışlayan özgün bozukluklar olduğunu ya da her bir bozukluğun etiyolojik bir yelpazede ilişkili alt durumlar olduğunu önerir ya da sorgular. Çalışmamızla ilgili olarak, aslında var olan bu örtüşme durumunun (Şekil 3) fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtileri ile kon-taminasyonu tetikleyen geniş çalışmaya alınma kriterleri’ sonucu olduğu düşünülebilir, ancak bu tablo yine de gerçek dünyadaki klinik durumu yansıtmaktadır.

      PPI tedavisi kesildikten sonra, GÖRH bulgu ve belirtilerinin yanıtına karşı dispepsi ve irritabl barsak sendromu ile ilgili belirtilerin farklı olması farklı hastalık olgularının ör-tüştüğünü göstermektedir (Tablo 2, Şekil 4). Bununla birlikte, reflü özofajiti ve işlevsel gastrointestinal hastalıklar üzerinde halen literatürde bir tartışma devam etmektedir; bunun nedeni bazı epidemiyolojik araştırmalarda temel tanı aracı olarak anketlerin kullanılmasıdır. Bu araştırmalarda, katılımcılar gastroenteroloji uzmanları tarafmdan incelen-memektedir ve anketleri doldurup geri gönderen hastalara da endoskopi yapılmamaktadır. Gelişmiş ülkelerde toplumun %25 kadarının reflü bulgu ve belirtileri yaşadığı tahmin edilmektedir. Güncel, kapsamlı epidemiyolojik bir çalışmada, toplumun °/ol5.5’ine eroziv özofajit tanısı kondu, %24.5 kadarında GORH belirtileri vardı, oysa erozif özofa-jitlilerin %36.8’sında reflü ile ilgili belirtiler olmaksızın sessiz hastalık bulunuyordu44 İlginç olarak, verilerimiz gözlem evresinin sonunda eroziv özofagit (%65.2) ve GÖRH belirtileri oranları arasında (35.9%) klinik olarak anlamlı farklılık olduğunu gösterdi. Hastaların önemli bir kısmında özofajiti görülebilen doku hasarı olmasına karşın sessiz hastalık gözlenmesi, eroziv özofajite yol açan doku hasarının belirtiler yeterince farkedilmeden önce oluştuğunu, bunun da eroziv özofagiti NERD’den ayırt ettiğini göstermektedir. Ek olarak, diğer gözlemler yanında bizim gözlemimiz,üst gastrointestinal endoskopi yapılmadan gastrointestinal hastalık bildiren çalışmaların, hastalarda tipik reflü yakınmaları olmamasına rağmen, reflü özofajiti yaşayan hastalarla önemli ölçüde karışabildiği fikrini güçlendirmektedir.

      Bu çalışmanın başka bir kısıtlı yanı plasebo kontrollü olmayan çalışma tasarımında görülebilir. Kullanılan ‘çalışmaya alınma’ kriterleri göz önüne alındığında, - şiddetli hastalığı olanların çalışmaya katılmasına izin verilmesi (GÖRH LA Evre D) ile birlikte iyileşen hastaların gözlem evresinde izlenmesi - plasebo kontrol grubu oluşturulması tıbbi açıdan ne anlamlı ne de tıbbi açıdan etik bulundu. Bu nedenle, özenli bir incelemenin ardından randomize bir çekilme tasarımına benzeyen yaratıcı bir yaklaşım kullanmayı yeğledik. Bu tasarım tercihlerinin yanında PPÎ tedavisinin kesilmesi ile elde edilen farklı yanıtlar (Tablo 2, Şekil 4) bu çalışmada ortaya çıkan gözlemlerin önemini ortaya koymaktadır. Çalışma topluluğumuzda tanımladığımız anlamlı klinik örtüşme ve diğer araştırmacıların elde ettiği epidemiyolojik verilerle korelasyon, örtüşen hastalıkların tedavisi ile elde edilen sürdürülebilir yanıtın bundan etkilenen topluluğa genelleştirilebileceğini düşündürmektedir. Bu görüşümüz, ayrıca, çalışmamızda kullandığımız geniş katılma kriterleri sayesinde önemli sayıda hastanın incelenmiş olması ile de güçlenmektedir.

      Sonuç olarak, reflü özofajiti olan hastalar aynı zamanda örtüşen fonksiyonel dispepsi ve/veya irritabl barsak sendromu belirtilerinden de sıkıntı yaşabilirler. Beklenmedik şekilde, PPI tedavisi ile fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerinde de anlamlı iyileşmeler oldu, ancak bunlar GÖRH bulgu ve belirtilerinden daha yavaştı ve tedaviyi kestikten sonra da bu düzeyde devam etti. Fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromunu gösteren belirtiler üzerine reflü özofajit iyileşmesindeki yararlı etkilerin altında yatan mekanizmanın halen tespit edilmesi gerekmektedir ve bu gözlem yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesinde yönlendirici olabilir.

BİLGİLENDİRME

      Yazarlar; çalışmanın gerçekleştirilmesinde katkıları olan klinik araştırmacılar grubu Pierrel Research’e, Essen, Germany (daha önce IFE Europe GmbH, Witten, Germany) projeye sağladıkları destek için ve Freelance Writing Works’ten Susan Cheer’e, (Queenstown, New Zealand) yazım desteği için teşekkür etmektedir. Kişisel bağlantıların bildirimi: HM; ALTANA, AstraZeneca, Falk, Novartis, Nycomed, Solvay, Steigerwald ve Wyeth firmalarına konuşmacı, danışman ve danışma kurullarına katılım yoluyla hizmet sunmuştur. Nycomed (daha önce ALTANA Pharma), Charite, DFG, Medtronic ve Sonnenfeld Foundation araştırma fon desteği almıştır. HM, ilaç firmalarına ait hisse senedi ya da fona sahip değildir. CvR’nin kişisel fon bağlantıları bulunmamaktadır. CT, Pierrel Research firmasında çalışmaktadır. AS; ALTANA, Faik, Ferring, Janssen-Cilag, MSD, Nycomed ve Solvay firmaları için konuşmacı ve/veya danışman olarak çalışmıştır. TS, PS ve RL Nycomed GmbH firmasının çalışanlarıdır. Fon desteği bilgileri: Bu çalışma, büyünü ile Nycomed GmbH firması tarafından desteklenmiştir. Yazım desteği ve yardım Pierrel Research Europe GmbH ve Susan Cheer, Freelance Writing Works, Queenstown, New Zealand tarafından sağlanmıştır ve bunlara fon desteğini Nycomed GmbH sağlamıştır.
Kayıtlı
Saye AHBS Yardım Forumu
« Yanıtla #1 : Ağustos 31, 2013, 15:43:18 ÖS »


 Kayıtlı
Barış
Hero Member
*****

Karma: +2/-0
Mesaj Sayısı: 1382



« Yanıtla #2 : Ağustos 31, 2013, 15:44:03 ÖS »

■  Kaynaklar

1.Choung RS, Locke GR, Schleck CD, Zinsmeister AR, Talley NJ. Do distinct dyspepsia subgroups exist in the community? A population-based study. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1983-9.

2.Grundmann O, Yoon SL. Irritable bowel syndrome: epidemiology, diagnosis and treatment: an update for healthcare practitioners. J Gastroenterolq Hepatol 2010; 25: 691-9.

3.Modlin I, Kidd M. GERD 2004: issues from the past and a consensus for the future. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18(Suppl.): 55-66.

4.Kaji M, Fujiwara Y, Shiba M, et al. Prevalence of overlaps between GERD, FD and IBS and impact on healthrelated quality of life. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 1151-6.

5.Noh YW, Jung HK, Kim SE, Jung SA. Overlap of erosive and non-erosive reflux diseases with functional gastrointestinal disorders according to Rome III Criteria. J Neurogastroenterol Motil 2010; 16: 148-56.

6.Lee SY, Lee KJ, Kim SJ, Cho SW. Prevalence and risk factors for overlaps between gastroesophageal reflux disease, dyspepsia, and irritable bowel syndrome: a population-based study. Digestion 2009; 79: 196-201.

7.Longstreth GF. Symptoms and tests for irritable bowel syndrome: diagnosing a complex disorder. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 132-6.

8.Geeraerts B, Tack J. Functional dyspepsia: past, present, and future. J Gastroenterol 2008; 43: 251-5.

9.Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process. Gut 1999; 45(Suppl. 2): 1-5.

10.Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology 2006; 130: 1377-90.

11.Quigley EM. Non-erosive reflux disease: part of the spectrum of gastrooesophageal reflux disease, a component of functional dyspepsia, or both? Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(Suppl. 1): S13-8.

12.Talley NJ. A unifying hypothesis for the functional gastrointestinal disorders: really multiple diseases or one irritable gut? Rev Gastroenterol Disord 2006; 6: 72-8.

13.Fry LC, Monkemiiller K, Malfertheiner P. Functional heartburn, nonerosive reflux disease, and reflux esophagitis are all distinct conditions  a debate: con. Curr Treat Options Gastroenterol 2007; 10: 305-11.

14.Ford AC, Marwaha A, Lim A, Moayyedi P. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of irritable bowel syndrome in individuals with dyspepsia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 401-9.

15.Dickman R, Feroze H, Fass R. Gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome: a common overlap syndrome. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 261-5.

16.Talley NJ. Overlapping abdominal symptoms: why do GERD and IBS often coexist? Drugs Today (Bare) 2006; 42(Suppl. B): 3-8.

17.Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R, Globa Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900-20.

18.Vakil N. Disease definition, clinical manifestations, epidemiology and natural history of GERD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 759-64.

19.Quigley EM, Keohane J. Dyspepsia. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 692- 7.

20.Locke GR 3rd, Zinsmeister AR, Fett SL, Melton LJ 3rd, Talley NJ. Overlap of gastrointestinal symptom complexes in a US community. Neurogastroenterol Motil 2005; 17: 29-34.

21.Piessevaux H, De Winter B, Louis E, et al. Dyspeptic symptoms in the general population: a factor and cluster analysis of symptom groupings. Neurogastroenterol Motil 2009; 21: 378- 88.

22.Gasiorowska A, Poh CH, Fass R. Gastroesophageal reflux disease (GERD) and irritable bowel syndrome (IBS) - is it one disease or an overlap of two disorders? Dig Dis Sci 2009; 54: 1829-34.

23.Neumann H, Monkemuller K, Kandulski A, Malfertheiner P. Dyspepsia and IBS symptoms in patients with NERD, ERD and Barrett’s esophagus. Dig Dis 2008; 26: 243-7.

24.Armstrong D, Marshall JK, Chiba N, et al. Canadian Consensus Conference on the management of gastroesophageal reflux disease in adults - update 2004. Can J Gastroenterol 2005; 19: 15-35.

25.Cheer SM, Prakash A, Faulds D, Lamb HM. Pantoprazole: an update of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acid-related disorders. Drugs 2003; 63: 101-33.

26.Nojkov B, Rubenstein JH, Adlis SA, et al. The influence of comorbid IBS and psychological distress on outcomes and quality of life following PPI therapy in patients with gastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 473-82.

27.Fass R. Proton-pump inhibitor therapy in patients with gastroesophageal reflux disease: putative mechanisms of failure. Drugs 2007; 67: 1521-30.

28.Armstrong D, Bennett JR, Blum AL, et al. The endoscopic assessment of esophagitis: a progress report on observer agreement. Gastroenterology 1996; 111: 85-92.

29.Lundell LR, Dent J, Bennett JR, et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999; 45: 172-80.

30.Wang A, Liao X, Xiong L, et al. The clinical overlap between functional dyspepsia and irritable bowel syndrome based on Rome III criteria. BMC Gastroenterol 2008; 8: 43.

31.Bolling-Sternevald E, Aro P, Ronkainen J, et al. Do gastrointestinal symptoms fluctuate in the short-term perspective? The Kalixanda study. Dig Dis 2008; 26: 256-63.

32.Ford AC, Forman D, Bailey AG, Axon AT, Moayyedi P. Fluctuation of gastrointestinal symptoms in the community: a 10-year longitudinal follow-up study. Aliment Pharmacol Ther2008; 28: 1013-20.

33.Agreus L, Svardsudd K, Nyren O, Tibblin G. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population: overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 1995; 109: 671-80.

34.van Rensburg C, Berghofer P, Enns R, et al. Efficacy and safety of pantoprazole 20 mg once daily treatment in patients with ulcer-like functional dyspepsia. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2009-18.

35.Schwartz MP, Samsom M, Van Berge Henegouwen GP, Smo-ut AJ. Effect of inhibition of gastric acid secretion on ant-ropyloroduodenal motor activity and duodenal acid hypersensitivity in functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1921-8.

36.Talley NJ, Locke GR, Lahr BD, et al. Predictors of the placebo response in functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 923-36.

37.Ford AC, Moayyedi P. Meta-analysis: factors affecting placebo response rate in the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 144-58.

38.Mayberg HS, Silva JA, Brannan SK, et al. The functional neuroanatomy of the placebo effect. Am J Psychiatry 2002; 159: 728-37.

39.Wager TD, Atlas LY, Leotti LA, Rilling JK. Predicting individual differences in placebo analgesia: contributions of brain activity during anticipation and pain experience. J Neurosci 2011; 31: 439-52.

40.Talley NJ, Herrick L, Locke GR. Antidepressants in functional dyspepsia. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 4: 5-8.

41.Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS, Quigley EM, Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut 2009; 58: 367-78.

42.Ford AC, Brandt LJ, Young C, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Moayyedi P. Efficacy of 5-HT3 antagonists and 5- HT4 agonists in irritable bowel syndrome: systematic review and metaanalysis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1831-43.

43.Winter JW, Heading RC. The nonerosive reflux disease-gastroesophageal reflux disease controversy. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 509-15.

44.Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, et al. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in the general adult Swedish population: a Kalixanda study report. Scand J Gastroenterol 2005; 40: 275-85.

45.Wang C, Hunt RH. Precise role of acid in non-erosive reflux disease. Digestion 2008; 78(Suppl. 1): 31-41.



H. Mönnikes*, T. Schwan*, C. van Reıısburg*, A. Straszak§, C.

Theek , P. Sander* & R.

Lühmann*

"‘Department of Medicine, Martin-Luther-Hospital, Academic Teaching Hospital of Charité Universitatsmedizin, Berlin,

Germany.

+ Nycomed GmbH, Konstanz, Germany.

* Tygenberg Academic Hospital, Cape Town, South Africa.

§ Department of Internal Medicine, City Hospital, Siemianowice Slaskie, Poland.

’Pierrel Research, Essen, Germany. Yazışmak için:

Dr H. Mönnikes, Department of Medicine ve Institute of Neurogastroenterology, Academic Teaching Hospital Martin Luther, Charité - Universitatsmedizin Berlin, Caspar-Theyfi-Str. 27-31, 14193 Berlin, Germany.

E-mail: moennikes@web.de Yayım bilgileri

Kabul edildiği tarih: 14 Mart 2012
Kayıtlı
Sayfa: [1]   Yukarı git
  Yazdır  
 
Gitmek istediğiniz yer: