Sayfa: [1]   Aşağı git
  Yazdır  
Gönderen Konu: Jenerik Antihipertansif İlaçların Seçimi: Maliyet-Etkinlik Analizi  (Okunma Sayısı 11606 defa)
0 Üye ve 1 Ziyaretçi konuyu incelemekte.
Barış
Hero Member
*****

Karma: +2/-0
Mesaj Sayısı: 1382



« : Mayıs 30, 2013, 17:14:22 ÖS »

KALP-DAMAR HASTALIKLARINDAN BİRİNCİL KORUNMA İÇİN JENERİK ANTİHİPERTANSİF İLAÇLARIN SEÇİMİ: MALİYET-ETKİNLİK ANALİZİ

ÖZET

Ön bilgi:
      Hipertansiyon, önde gelen kalp-damar hastalığı (KDH) nedenlerinden biridir. Birçok antihipertansif ilaç bulunmaktadır ve fiyatları, patent haklarına göre büyük değişkenlik göstermektedir. Bu çalışmanın amacı, kalp-damar hastalıklarından birincil korunmada birinci, ikinci ve üçüncü seçenek olarak farklı jenerik antihipertansif ilaçların maliyet-etkin-liklerini araştırmaktı.

Yöntemler:
      Semptomsuz hipertansif hastaların kalp-damar yaşamlarını ölünceye dek veya 100 yaşma gelinceye dek tahmin etmek için, Norveç kalp-damar hastalığı modelini (Nor-CaD) kullandık. Kalp-damar hastalığı olaylarının riskleri ve maliyetleri, yakın zamandaki Norveç kaynaklarına dayandırıldı.

Bulgular:
      Tek ilacın kullanıldığı tedavilerde tüm antihipertansifler, herhangi bir ilaç tedavisi kullanılmamasına kıyasla, maliyet-etkindir. Temel olgu analizinde, birinci, ikinci ve üçüncü seçenek antihipertansif ilaçlar kalsiyum kanal blokerleri, tiyazidler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleridir. Ancak, duyarlılık ve senaryo analizleri; ACE inhibitörleri, beta blokerler ve tiyazidler gibi anjiyotensin reseptör blokerlerinin de en maliyet-etkin antihipertansif ilaçlar olabilecekleri konusunda büyük belirsizlik olduğunu göstermiştir. Sonuçlar: Jenerik antihipertansifler, geniş risk gruplarında maliyet-etkindirler. Bununla birlikte, hangi ilacın en maliyet-etkin olduğu konusunda büyük belirsizlik vardır.

■Önbilgi

      Hipertansiyon, akut miyokard infarktüsü (AMİ), inme, kalp yetersizliği ve ölüm gibi kalp-damar hastalıkları için major bir risk faktörüdür. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), tek başına hipertansiyonun, kaybedilen engelliliğe göre düzeltilmiş yaşam yıllarının %4.4’ünden sorumlu olduğunu hesaplamıştır. Randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) dizisi, antihipertansif ilaçların kalp-damar hastalığı riskini azaltabileceğini göstermiştir. Bu durum, tiyazidler, beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri (KKB), anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEÎ) için geçerlidir. Yine de, girişim eşikleri, ilk tercih edilecek ilaç ve “eklenecek” ilaçlar konusunda belirsizlik ve hatta tartışma vardır. Tartışma, kısmen, farklı ilaçların fiyatları ve kısmen de farklı ilaçların etkinlikleri ve yan etkileri hakkında eldeki kanıtların nasıl yorumlanması gerektiği konusundaki anlaşmazlıklarla ilişkilidir.

      Farklı antihipertansiflerin fiyatları değişkenlik göstermektedir ve tek başına fiyat, hangi ilaçların geri ödenmesi gerektiğini düşünürken dikkate alınması gereken faktörlerden sadece biridir. Norveç de dahil olmak üzere birçok ülke, geri ödeme kararları ve kılavuzların geliştirilmesi için ekonomik değerlendirmeleri (maliyet-etkin-lik analizlerini) kullanmayı tercih etmiştir. Bu durum, sağlık otoritelerinin, ilaç seçiminde kılavuzlar yayınladığını ve hatta etkinliklerine göre çok pahalı olan ilaçları geri ödemeyi red edilebileceğini göstermektedir. Örneğin: Birleşik Krallık’da Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü (NİCE), kaliteye göre düzeltilmiş yaşam yılları (QALY) başına maliyet 30,000 sterlini aştığında ilaçların geri ödenmesine karşı öneride bulunabilir. Bu tür eşikler hakkımdaki sav, basit olarak, eğer bir yaşam yılı kazanmanın maliyeti 30,000 sterlinin ötesinde ise kaynaklar, sağlık hizmeti sunum sisteminde başka bir yerde harcanırsa daha fazla sağlık üretebilir şeklindedir. Maliyet-etkinlik analizleri, kolesterol düşürücü ilaçlar gibi bazı tedavi tiplerinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, antihipertansif tedaviler konusunda, özellikle son beş yılda göreli daha az sayıda çalışma yayınlanmıştır.Bu durum, böyle tedavilerin maliyet etkinlikleri hakkındaki güncel çalışmaların bir yetersizliğidir.


      Norveç sağlık otoritesi tarafından finanse edilen yeni bir projede, antihipertansif ilaçların tercihi konusunda kılavuz oluşturulmaya çalışılmaktadır. Projede, öncelikle, kapsamlı literatür derlemesi ve meta-analizler yapılmıştır pl. ikinci olarak, ekonomik değerlendirme için bir simülas-yon modeli geliştirilmiştir (Norveç Kalp-damar Hastalık modeli (NorCaD)). Bu çalışmanın amacı, hipertansiyonda ilk basamak tedaviyi ve daha sonra birden çok ilaca gereksinim duyan hastalar için eklenecek ilaçları önerebilmek amacıyla farklı jenerik antihipertansif ilaçların yaşam boyu maliyet etkinliklerinin araştırılmasıydı. Projenin kapsamı, kalp-damar hastalığı olaylarının birincil önlenmesi ile kısıtlandı. Kabul edilebilir bir kan basıncı değerine ulaşabilmek için hastalara, öncelikle diyet ve diğer yaşam tarzı önerileri sunulduğunu ve ilaç dışı yöntemlerle tedavi hedeflerine ulaşılamadığında ilaçların reçete edildiğini varsaydik. Sağlık kazancının ölçütü olarak, kazanılan yaşam yıllarını kullanmayı tercih ettik, çünkü çok az sayıdaki klinik çalışma, yaşam sonlanım noktalarının kalitesinden bahsetmekteydi. Analizlerin, sağlık hizmeti sunum sisteminde gerçekleşmiş olan tüm maliyetleri kapsadığı anlamına gelen bir sağlık hizmeti bakışını benimsedik.

■Yöntemler

Karar-analitik model

      Daha önce herhangi bir kalp damar hastalığı geçirmemiş olan hastaları, asemptomatik evreden ölüme dek, tüm kalp damar yaşamları boyunca izleyen bir karar-analitik kalp damar modeli geliştirmek için TreeAge Pro kullandık ,7'. Kalp-damar hastalığı, farklı hastalık olaylarını ve sağlık durumlarını içerdiği için, farklı temel özelliklere (kan basıncı, kolesterol düzeyi vs.) sahip bireyleri, ölünceye dek veya 100 yaşına gelinceye dek izleyen bir Markov modeli oluşturmayı tercih ettik (Şekil 1). Modelin ayrıntılı tanımlaması bulunmaktadır.

      Modelde, bireyler, “sağlıklı” veya “hastalıksız” olarak, yani önceden herhangi bir kalp-damar olayı veya semptom olmaksızın başlarlar. Hastalıksız bireyler, farklı birincil kalp-damar hastalığı olaylarına maruz kalırlar: Akut miyokard infarktüsü (AMI), inme, kalp yetersizliği, anjina, kalp-damar hastalığına bağlı ölüm. Ek olarak, tüm bireyler, diğer nedenlerden ölme riski taşırlar. Bu olayların riskleri, Norveç kayıtlarından ve bir Norveç kohort çalışmasından elde edilen verilere dayandırılmıştır |81G|. Bunun anlamı; bireylerin, Norveç toplumu için yaş ve cinsiyete özgü insidans oranlarını izlediklerini varsaydık. İlk kalp-damar hastalığı olayından sonra, hastalar, ya doğrudan kalp-damar hastalığına yakalanır veya ikincil kalp-damar hastalığı olayı (örneğin: yeniden infarkt) yaşayabilirler ve daha sonra kalp-damar hastalığı yerleşir. NorCaD modelinde dokuz farklı sağlık durumu yer almaktadır: Hastalıksız, kalp yetersizliği, orta derecede inme sekeli, ağır inme sekeli, post miyokard infarktüsü (Mİ), post anjina, se-kelsiz post inme, kalp-damar nedenlerinden ölüm ve diğer nedenlerden ölüm. Hastalar, bu sağlık durumlarında sağ olarak kötüleşme veya ikincil kalp-damar olayı geçirme riskine sahiptirler (Şekil 1). Post Mİ, post anjina ve sekelsiz post inme, “Asemptomatik kalp-damar hastalığı” (post kalp-damar hastalığı olayı) olarak tek bir durumda temsil edildiği için Şekil 1 bir basitleştirmedir. Orta derecede ve ağır sekeller ise inme sekeli olarak gösterilirler.

      İkincil olay geçiren hastalar, en kötü sağlık durumunda kabul edilirler. Bundan dolayı, eğer inme sekeli olan bir hasta, Mİ geçirirse AMİ maliyetleri ve riskleri eklenir ama hastada, asemptomatik kalp-damar hastalığı ile ilişkili riskler ve maliyetler değil, yine inme sekeli ile ilişkili riskler ve maliyetler vardır.

Olayların olasılıkları

      Model, Norveç kalp-damar hastalığına özgü mortalité hızlarını öngörmek üzere düzenlenmişti (daha fazla ayrıntı için bakınız teknik rapor 1?l) ve analizde, kazanç ölçütü olarak, kazanılan yaşam yıllarını kullandık. Sosyoekonomik analizlerde Norveç kılavuzları ile aynı düzeyde olarak, hem sağlık sonuçlarında hem de maliyetlerde %4 oranında azalma uyguladık. Pratikte, bunun anlamı, maliyetlerin ve sağlık sonuçlarının her bir yıl için %4 daha düşük olarak değerlendirilmesidir. Bu azaltma yaklaşımı, ekonomik analizlerde sık uygulanır. Çoğu insanın, gelecekten ziyade, bugün paraları veya sağlıkları olduğu gerçeğini sayısal olarak tanımlamaktadır.

      İkincil olayların olasılıkları hakkındaki verilerin çoğu, uluslararası kayıtlara dayandırılmıştır (EuroHeart [1M5! & GRACE [16'171, aynı zamanda bakınız [7]) ama kayıtlarda veriler bulunamadığında RKÇ verileri kullanılmıştır (bakınız: Tablo 1 ve Tablo 2). İkincil olayların riski, birincil olay ve yaş nedeniyle zamana bağlıdır.

Etkinlik

      Antihipertansif ilaçların etkinlikleri, yeni bir sistematik derlemedeki meta-analizlere dayanarak, birincil kalp-damar hastalığı olaylarının riskini azaltmaları ile modellendi pı. Bu sistematik derleme, Norveç’de Cochrane derlemelerinden ve sağlık teknolojisinin değerlendirilmesinden sorumlu olan Norveç Sağlık Hizmetleri Bilgi Merkezine göre sistematik derlemeler için ortak standartları takip etti. Bu derlemenin seçilmesinin nedeni; kardiyoloji, kanıta dayalı tıp ve farmasötik alanındaki uzmanların yapmış oldukları yeni bir derleme olmasıydı. Tüm literatür taramaları, deneyimli kütüphaneciler tarafından ve derleme süreci ise uluslararası standartlara göre yapıldı. Sistematik derlemede, antihipertansif ilaçları birbirleriyle ve plaseboyla kıyaslayan ve toplam 210,394 hastayı içeren 33 çalışma yer aldı.

      Tüm analizler için hastaları 100 yaşma ya da ölünceye dek izledik. Temel olgu analizlerinde, antihipertansiflerin kalp yetersizliği ve anjina riskine etkilerini birincil olaylar olarak dahil etmedik, çünkü bu sonuçlar “daha yumuşaktı” ve çalışmalarda tek tip olarak ölçülmeleri daha zordu. Bununla birlikte, bu iki sonucu dahil eden senaryo analizleri yaptık. Bu strateji, bu çalışmanın temel aldığı meta-analizde bildirilen ile uyumludur. Orada, anjina ve kalp yetersizliği, “ikincil sonuçlar” olarak sınıflandırılmışlardır.




« Son Düzenleme: Mayıs 31, 2013, 10:28:37 ÖÖ Gönderen: Barış » Kayıtlı
Saye AHBS Yardım Forumu
« : Mayıs 30, 2013, 17:14:22 ÖS »


 Kayıtlı
Barış
Hero Member
*****

Karma: +2/-0
Mesaj Sayısı: 1382



« Yanıtla #1 : Mayıs 30, 2013, 17:16:42 ÖS »


       ALLHAT çalışmasında, ACEİ meta-analizi oldukça ağır bastı. Bu çalışmada, Afrika kökenli Amerikalı hastaların oranı oldukça fazlaydı ve bu hastalar, ACEİ tedavisine, beyazlara kıyasla daha az yanıt verebilirler. Bundan dolayı, ACEİ meta-analizi Afrika kökenli Amerikalı hastalar ile ve onlarsız olmak üzere iki şekilde yürütüldü (Tablo 3). Temel olgu analizimizde, Afrika kökenli Amerikalıların ALLHAT çalışmasından hariç tutulduğu meta-analizi kullandık. Bu hastalar bizim senaryo analizlerimizde dahil edildiler. Etkinlik verilerimizin dayandığı tüm diğer meta-analizler için bahsedilen HTA raporuna atıfta bulunduk.

      İki veya üç ilacın kombinasyonlarının etkililiğini hesaplarken, daha önceki benzer analizlerde yapıldığı gibi ilaçlar arasında çarpımsal bir etkileşim olduğunu varsaydık [39'401. Örneğin: bir ilaç için rölatif risk azalması °/o 10 (rölatif risk 0.9 ) ve bir başka ilaç için % 20 (rölatif risk 0.8 ) olarak kabul edildiyse kombine etkiyi, %28 rölatif risk azalması olarak kabul ettik (1-0.8*0.9 = 0.28).

Maliyetler

     
      Maliyetler, birincil olaylar, ikincil olaylar ve sağlık durumları için ayrı ayrı hesaplandı. Sağlık hizmeti kullanımının kantitesi hakkındaki veriler; yayınlanmış çalışmalar, tedavi kılavuzları ve uzman görüşleri kullanılarak hesaplandı. Birim maliyetlerle ilgili veriler, Norveç İlaç Kuru-munun fiyat listeleri (ilaçlar), Norveç ücret çizelgeleri (doktor ve poliklinik vizitleri) ve 2011 DRG fiyat listelerine (hastanede yatarak tedavi) dayandırıldı. Birim maliyetler ve kaynak kullanımı,  her olay ve sağlık durumu için maliyet parametreleri ile kombine edildi (Tablo 4). Her antihipertansif ilaç grubunda en ucuz olanı seçtik. Dozları, ilişkili çalışmalardaki dozlara benzerdi. Tüm maliyetleri 2011 Norveç kronu (NOK) cinsinden ölçtük ve Euro’ya çevirdik (1.00 sterlin= 8.01 NOK).

      Yaş, cinsiyet ve kalp-damar hastalığı risk faktörlerine göre farklı hasta grupları için analizler yaptık. İlk önce, her hasta grubunda tedavisiz modeli işleme soktuk. Bunu takiben, farklı tek, çift ve üçlü ilaç tedavileri ile modeli tekrar yürüttük. Her ilaç rejimi için artan ek (artan) yaşam boyu maliyetleri ve ek yaşam beklentisini hesapladık.

Duyarlılık analizleri

      NorCaD modeli, yaklaşık 300 parametreye dayanmaktadır. Belirsizlik taşıyan parametreler, nokta değerlerden ziyade dağılım olarak modellendi. Bu bağlamdaki belirsizliğin, hastalar arasındaki değişkenlik ya da heterojenlik değil, “parametrenin belirsizliği” veya “ikinci derece belirsizlik” olduğu belirtilmelidir [45]. Tüm olasılıklar ve bağlılık oranları, beta dağılımlar olarak birleştirildi, çünkü 0 ila 1 arasındaki değerlerle kısıtlıydı [46]. Maliyet maddelerinin birim maliyetleri ve miktarlarının, gama dağılım gösterdikleri varsayıldı, çünkü bu tip veriler, tipik olarak, sağa doğru uzun bir kuyruk ile çarpık dağılım gösterirler. Rölatif riskler, rölatif risklerin logaritma özelliklerine bağlı olarak log normal dağılımlar olarak birleştirildi. Modelin Monte Carlo simülasyonu, 10,000 tekrar ile yürütüldü.

Öncelikli ortamlar için çerçeve

      Ekonomik değerlendirmenin sonucuna göre, bir tedavinin, diğerine kıyasla, artan maliyet (IC) ve artan etkisi olduğu (IE) (örneğin: kazanılan yaşam yılları) sonucuna varıldı. Geleneksel olarak, analizin nihai sonucu, artan maliyet-etkinlik oranı (ICER) olarak ifade edildi:
ICER = IC/IE

      Belirli bir bütçe çerçevesinde sağlığı (örneğin: yaşam yılla-nnı) maksimum düzeye getirebilmek için, karar vericilerin, bütçe nemalanıncaya kadar, en düşük ICER’e sahip tedavilere öncelik tanımalan gerekmektedir. Uygulamada, sağlık hizmeti programlarının çoğunun ekonomik analizleri yapılmamıştır ve bundan dolayı ICER için pragmatik eşikler seçilmiştir. Bu eşiğin (T), Norveç Sağlık Bakanlığı tarafından önerildiği gibi kazanılan her yaşam yılı başına 62,000 sterlin (~ 500,000 NOK 1 sterlin = 8.01 NOK) olduğunu varsaydık.

Bununla birlikte, bazı durumlarda, ICER’lerin sıralandırılmasına dayanan basit kural, suboptimal öncelikli ortamlarla sonuçlanır. Bundan dolayı, antihipertansif tedavi seçimini, “artan net sağlık kazancı” (INHB) denilen yaklaşıma dayandırdık. INHB aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:
INHB = IE - IC/T
     
      Örneğin: bir tedavi hasta başına ortalama 1.3 yaşam yılı kazancı üretiyorsa yaşam boyu maliyeti 31,000 sterlin (önlenen olaylardan elde edilen kullanımlar dahil olmak üzere) ve T değeri 62,000 sterlin, bundan dolayı INHB=1.3-31,000/62,000=0.8 olarak elde edilir. Bu formülle, maliyet etkin stratejilerin pozitif INHB’leri olacaktır. Eğer farklı stratejiler, aynı temel ile kıyaslanırlarsa en yüksek INHB değeri olan strateji, en maliyet etkin olarak sayıldı. Tedaviler arasında seçim yaparken, sağlık çıktısı, INHB temelinde seçim yaparak maksimuma çıkarılmış olacaktır. Eğer INHB negatif ise, tedavi maliyet-etkin değildir ve kaynaklar başka yerde harcanmalıdır.

■Bulgular

      Model, kayıtlardan elde edilen yaşa ve cinsiyete spesifik insidans oranları takip edilerek kalp-damar hastalığı riskleri ortalama düzeyde olan dört farklı yaş grubundaki kadınlar ve erkekler için kullanıldı. İlk olarak, kalsiyum kanal blokeri plasebo ile karşılaştırıldı (Şekil 2). Bu durumda, tüm yaş gruplarında (40, 50, 60 ve 70 yaş) olgunun tedavi edilmesi dominant (daha az maliyetli ve daha yüksek etkinliğe sahip) idi. Yaşam beklentisindeki (azalan) artış, erkekler ve kadınlar için benzerdi ama daha yaşlı gruplarda daha yüksekti. (Azalan) maliyetlerdeki fark da, en yaşlı grupta en yüksekti. Bu durum, INHB’nin, 70 yaşındakilerde en yüksek (kadınlar için 0.42 ve erkekler için 0.39) ve diğer yaş gruplarında daha düşük olduğunu göstermektedir. Kazanılan her yaşam yılı başına 62,000 sterlin maliyet-etkinlik için eşiğe dayanan tüm INHB’ler pozitifti.

      Hangi ilacın en maliyet-etkin ilk tercih antihipertansif tedavi olduğunu araştırmak için, ilaçları kalsiyum kanal blokeri ile kıyaslayan başa-baş çalışmaları kullandık (Tablo 5). Bu analizler, tüm yaş gruplarında (hem erkekler hem de kadınlar için) kalsiyum kanal blokeri en maliyet-etkin tercih olabileceğini göstermektedir.

      Bunu takiben, tedavi hedeflerine ulaşamayan hastalar için eklenecek ilaç tercihini analiz ettik. Burada, tek başına kalsiyum kanal blokeri ile herhangi iki antihipertansif ilaç kombinasyonunu kıyasladık. Tüm yaş gruplarında, tüm kombinasyonlar, tek başına kalsiyum kanal blokeri ile kıyaslandığında baskındı. Kalsiyum kanal blokeri ve tiyazid kombinasyonu, daha büyük pozitif artan net sağlık kazancını verdi. Bu durum, bu kombinasyonun, en maliyet-etkin iki ilaç kombinasyonu olabileceğini göstermektedir (Tablo 6). Bundan dolayı, tiyazidler, en maliyet-etkin ilk tercih eklenecek tedavi olabilir.

      İzleyen analizler, hastalar zaten kalsiyum kanal blokeri ve tiyazid kullanıyorlarsa, ACEI’nin en maliyet etkin eklenecek ikinci ilaç olabileceğini göstermiştir (Tablo 7). Bu analize, üç ilacın diğer kombinasyonlarını da dahil ettik ve bunların hiçbiri herhangi bir yaş grubunda tiyazid, KKB ve ACEİ kombinasyonundan daha maliyet-etkin değildi.

Duyarlılık ve senaryolar

      Yetmiş yaşındaki erkeklerde tek ilaç kıyaslanmasında olasılıksal duyarlılık analizi yaptık. Bu analizler, hangi ilacın en maliyet-etkin olduğu konusunda önemli belirsizlik gösterdi (Şekil 3). Kazanılan bir yaşam yılı için hangi kuruluşun ödeme yapmaya istekli olduğuna bakılmaksızın, hiçbir ilaç tek başına 0/o50 olasılıktan daha yüksek oranda en maliyet-etkin antihipertansif değildi. Yetmiş yaşındaki erkeklerde ikili veya üçlü kombinasyon tedavi seçeneklerine de olasılıksal duyarlılık analizi uyguladık (Şekil 4 ve Şekil 5). Şekil 5’de, tiyazid, kalsiyum kanal blokeri ve ACEİ’nin en maliyet-etkin kombinasyon olmaları olasılığı %72 olup WTP 62,000 sterlindir.

      ALLHAT çalışmasındaki Afrika kökenli Amerikalılar meta-analizlere dahil edildiklerinde sonuçlar, temelde dahil edilmediklerindeki sonuçlarla benzer bulundu (sonuçlar gösterilmemiştir).


      Kalp yetersizliği ve anjina modele dahil edildiğinde ARB, kalsiyum kanal blokerine kıyasla, hipertansiyonun en maliyet-etkin ilk basamak tedavisi gibi görünmektedir (sırasıyla, %36 ve %24) (veriler gösterilmemiştir). Anjina ve kalp yetmezliği dahil edildiğinde, kalsiyum kanal blo-keri, ARB veya diüretikler en olası görünmesine rağmen, eklenecek ilk tedavinin seçimi de daha belirsizdi. Bu daha kapsamlı model kullanılırsa, üç ilaç kombinasyonunun analizinde; en maliyet-etkin seçenek olma konusunda, tüm kombinasyonlar yaklaşık eşit olasılığa sahip görünmektedir (bulgular gösterilmemiştir).

■Tartışma

40, 50, 60 ve 70 yaşındaki erkekler ve kadınlarda, gerektiğinde, ikisi veya üçü kombinasyon şeklinde kullanıldığında bile jenerik kalsiyum kanal blokeri, tiyazid,ACEÎ, ARB ve beta blokerlerin hepsi maliyet-etkin ve hatta maliyet tasarrufu sağlayan antihipertansiflerdir. Kalsiyum kanal blokeri, en maliyet-etkin seçenek ve sonuç olarak da ilk basamak ilaç gibi görünmektedir. Eğer hastalar, kalsiyum kanal blokeri ile tedavi hedeflerine ulaşamazlarsa, tiyazid en maliyet-etkin ekleme tedavisidir. Bununla birlikte, duyarlılık analizi, sıralamada büyük belirsizlik göstermektedir. Yan etkiler gibi diğer faktörler, klinik ortamdaki tercihi iyi bir şekilde belirleyebilir.

      Modelde, daha genç yaş gruplarında, daha yaşlı yaş gruplarına kıyasla, daha düşük artan sağlık kazançları gösterilmiştir. Bu durum, mantık dışı görünebilir. Bu bulguyu test etmek için azaltma yapmaksızın geçerlilik analizleri uyguladık (Şekil 2). Bu analizlerin sonucunda, mantık dışı bulguların nedeninin azaltma olduğu sonucuna vardık. Model, azaltma yapılmadan uygulandığında daha genç yaş gruplarındaki artan kazançlar daha büyüktür.
Kayıtlı
Saye AHBS Yardım Forumu
« Yanıtla #1 : Mayıs 30, 2013, 17:16:42 ÖS »


 Kayıtlı
Barış
Hero Member
*****

Karma: +2/-0
Mesaj Sayısı: 1382



« Yanıtla #2 : Mayıs 30, 2013, 17:18:53 ÖS »


      Azaltma yapılması, daha genç yaş gruplarında, daha yaşlı olan yaş gruplarına kıyasla, kazanılan yaşam yıllarını daha fazla azaltmaktadır. Antihipertansiflerden elde edilen, kazanılan yaşam yılları anlamında kazançlar, yaşamın daha geç bir evresinde meydana geldiği için azaltma, daha genç yaş gruplarında, daha yaşlı gruplara kıyasla daha düşük artan sağlık kazancına yol açar.

      Norveç kılavuzlarında halen önerildiği için bu çalışma boyunca %4 azaltma oram kullandık. Bununla birlikte, maliyetlerin ve/veya etkinin azaltılıp azaltılmaması gerektiği ve azaltılacaksa hangi yüzde ile azaltılması gerektiği konusunda devam eden tartışmanın farkındayız.Eğer
herhangi bir azaltma uygulanmazsa, yaş etkileri, tersine dönecektir ki, bunun anlamı, ICER’lerin, yaşlılardan ziyade gençlerde daha avantajlı olacağıdır (Şekil 2). Eğer sadece maliyetler azaltılsaydı yaş grupları arasındaki maliyet-etkinlik farkı nispeten daha küçük olacaktı (Şekil 2).

      Yaşamın geri kalan kısmında kalsiyum kanal blokeri almaktan elde edilen yaşam yılı kazançları, herhangi bir antihipertansif kullanmamaya kıyasla 0.5’e yakındır (azaltılmamış). Elli yaşında olan ve 30 yıl daha yaşamayı bekleyen bir hasta için bu sayı oldukça küçük bir sayı gibi algılanabilir. Bununla birlikte, iki noktanın altı çizilmelidir. Birincisi, 0.5 yıl bir ortalamadır ve bazı hastalar hiç yarar görmezken, bazıları daha çok yarar görebilir. Bazı hastalar, kanser veya kaza gibi diğer nedenlerle ölebilirler ve antihipertansif tedaviden hiçbir kazanç sağlamamıştır. Diğerleri, 60’larında fatal inmeyi önleyebilirler ve 80 yaşma dek yaşayabilirler, çünkü 50’li yaşlarında antihipertansif ilaçları kullanmaya başlamışlardır. İkincisi, halk sağlığı bakış açısı ile 0.5 yıl önemli bir kazançtır.


      Modeller, çok farklı yollarla oluşturulabilir ve aralarındaki yapısal farklılıklar bazı durumlarda büyük oranda farklı bulgularla sonuçlanabilir ve varılacak yargıları değiştirebilir. Modele, kalp yetersizliğinin ve anjinanm dahil edilmesi, bulguları daha da belirsiz hale getirmiştir çünkü etkililik verileri, bu sonuçlarla uyumlu değildir.

      Tüm bu antihipertansiflerin diğer maliyet-etkınlik analizlerini belirlemedik. Bununla birlikte, bizim analizi-mizdekine benzer etkililik belgelemelerine dayanan 2011 Birleşik Krallık (UK) kılavuzları[501, ilk tercih olarak ACEİ, kalsiyum kanal blokeri veya muhtemelen düşük maliyetli bir ARB önermektedir. Bu kılavuzlar, ikili kombinasyon için de kalsiyum kanal blokeri ve ARB veya ACEİ önermektedir. Üçlü kombinasyon yapılacaksa ikili kombinasyona bir tiyazid diüretik eklenmelidir. Bu öneriler, bizim bulgularımızla iyi uyum göstermektedir.



      Analizlerimiz, yakın geçmişte yapılmış olan bir sistematik derlemenin meta-alizine dayanmaktadır. Bulgular, diğer meta-analizlerden çok farklı değildir.Bundan dolayı, bulgularımız, antihipertansif ilaç çalışmalarının diğer meta-analizlerine dayansaydı, önemli derecede
farklı olmayacaklarını varsaymaktayız.

      Yaşam boyu maliyet tahminlerimizde (örneğin: Tablo 5), maliyetler modellenmiş tüm kaynakların tüketimini içermektedir. Bundan dolayı, NorCaD’m karmaşıklığından dolayı, bu tabloda, azaltılma yapılmayan sütunda ilaç fiyatlarını doğrudan okumak mümkün değildir. NorCaD’ın bu avantajı, istatistiksel olarak anlamlı kanıt yoksa, en ucuz ilacın en maliyet-etkin ilaç olduğu şeklinde bir sonuca atlamayı önler. Örneğin: miyokard infarktüsü oranlarındaki küçük bir düşüş, ucuz jenerik bir ilacın edinme maliyetlerindeki küçük bir artışa ağır basacak mıdır?





Güçlü yönler ve kısıtlılıklar

      NorCaD modeli kapsamlıdır. Daha önceki modellerden daha çok kalp-damar hastalığı olayı ve sağlık durumunu ele alır. Modelin, bazı yaşamsal girdi parametrelerinde ülkelere özgü verilere dayanması da güçlü yönlerin-dendir. NorCaD modeli, öncelikle kalp-damar hastalığından birincil korunma stratejileri için tasarlanmıştır ve bundan dolayı sadece statinler ve diğer farmasötik girişimler için değil, ama aynı zamanda diyet önerileri ve egzersiz gibi ilaç dışı girişimler için de yararlıdır.

      Daha önce yayınlanmış birçok model, kalp-damar hastalığı olaylarının hesaplanan risklerini, risk denklemlerine (tipik olarak Framingham risk denklemleri) dayanarak hesaplamışken, biz, toplumdaki insidans hızlarını kullandık ve risk faktörlerinin varlığına ya da yokluğuna dayanarak bu hızları arttırma veya azaltma şeklinde düzelttik. Bu yaklaşımın avantajı, birincisi, risk denklemlerindeki belirsizliklerin yol açtığı yanlılığın önlenmesi ve ikinci olarak da yer ve zamandan kaynaklanan belirsizliklerin önlenmesidir. Bununla birlikte, yaklaşımımız sorunsuz değildir. Bu bağlamda en önemli konu, insidans hızları için kayıtlardaki verileri kullanmış olmamızdır. Bu kayıtların kalitesinde bazı kısıtlılıklar ve aralarında tutarsızlıklar olabilir.

      Geçerlilik süreci, modele girdinin, Norveç mortalité verilerine uyacak şekilde düzeltilmesi gerektiğini göstermiştir. Bu durum, modelin kısıtlılığıdır. Framingham verileri gibi daha az veri kaynağına dayanmış olsaydı daha tutarlı olabilirdi. Bununla birlikte, ABD’den gelen eski verileri kullanmamızın daha fazla yanlılığa neden olacağını düşündük.

      Kanıt temelimizi oluşturan çalışmaların çoğu, beş yıldan kısa sürelidir121. Beş yıllık tedavi ile elde edilen yaşam yılı kazancı orta derecededir (toplam kazancın %10’un-dan az). Beş yılın ötesindeki zaman için, elimizde güçlü ampirik veriler yoktur ve basit olarak rölatif etkinin sabit kalacağı varsayımında bulunmaktayız. “Yararın devam ettiği” varsayımı [53! doğru değildir ve tedavinin etkisine, olduğundan fazla değer biçebilir.

      Yan etkileri, modelimize dahil etmedik. Bunun temel nedeni, etkinlik ölçütü olarak, kazanılan yaşam yıllarını kullanmamızdır. Muhtemel ölümcül yan etkiler, klinik çalışmalarda ele alınacaktır. Bununla birlikte, yan etkilerin maliyetleri ele alınmayabilir. Örneğin, tiyazidin diyabeto-jenik etkisi olabilir. Bundan dolayı, tiyazidlerin, zaman içinde, analizimizde varsaydığımızdan daha az etkisi ve daha fazla maliyeti olabilir. Bazı yan etkilerin de olumlu etkileri olabilir, örneğin; tiyazidlerin diüretik etkisi. Ancak, yan etkilerin hesaba katılmasının, bu analizlerin sonuçlarını değiştirip değiştirmeyeceği belli değildir. Bununla birlikte, mortalité açısından yan etkilerin modelde ele alınmakta olduğu, çünkü çalışmalarda tedaviye niyetlenme verilerinin kullanıldığı belirtilmelidir. Bu tip yan etkiler, ancak, çalışmalar bittikten sonra meydana gelirlerse modelden çıkarılabilir.

      Yöntem bölümünde belirtildiği gibi, kombinasyon tedavisini modellerken, çarpımsal bir ilişki olduğunu varsaydık. Kohort çalışmaları, kan basıncı ile kalp-damar hastalığı mortalitesi arasında üstel bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bundan dolayı, risk azaltılmasının, kan basıncının düşürülmesi ile orantılı olduğu ileri sürülebilir. Bir ilacın, düzeyden bağımsız olarak, kan basıncında belirli bir düşüşe neden olduğu varsayılırsa, kombinasyon tedavisi çarpımsal ilişki ile sonuçlanacaktır. Bazı kombinasyon çalışmaları yapılmış olmasına rağmen [2'541, klinikte kullanılan tüm kombinasyon tedavilerini değerlendirmek için kullanılacak bir temel oluşturmak açısından sayıları çok yetersizdir. Bundan dolayı, kombinasyon tedavisinin bulguları, tek ilaç kıyaslama çalışmalarına dayanan bulgulardan daha belirsizdir.

      Bir model kullanma düşüncesi, gerçek yaşamın taklit edilmesidir. Bununla birlikte, tüm modeller, bir yere kadar, klinik ortamın basitleştirilmesidir. Bu modelde biz, kalp yetmezliği ve inme gibi sağlık durumları kombinasyonlarını dahil etmemeyi tercih ettik. Ek olarak, intermitan klodikasyon gibi olası tüm kalp-damar olaylarını dahil etmedik. Bu basitleştirmeler bir yere kadar bulgularımızı etkileyecektir, ama doğruluktaki muhtemel kazancın uğraşmaya değmeyeceğini düşündük. Bu, esasen, bu hastalar için olay oluş ve ilerleme konusundaki inanılır verilerin elde edilmesinin zor olması gerçeğine dayanıyordu.

■Sonuçlar

      Kalsiyum kanal blokeri, ARB, tiyazid, ACEİ ve beta blokerlerin tümü, gerek tek başlarına gerekse kombinasyon şeklinde maliyet-etkin antihipertansiflerdir. Bulgularımıza dayanarak, antihipertansif tedavi konusunda yeni klinik uygulama kılavuzları, ilk tercih olarak birden fazla ilaç sınıfının önerilmesinde yararlı olabilir.

Bilgilendirme

      Model ve analizler için verileri sağlayan ve/veya yorum yapan Sverre Kjeldsen, Janicke Igland, Thomas Hansen, Birgitte Svegaard Dillan ve Ulf Stenestrand’a teşekkür ederiz.

Yazarların katkıları

      Tüm yazarlar, makalenin yazılmasına katkıda bulunmuşlardır. TW, RMS, SH ve ISK, modeli geliştirmişlerdir. Tüm yazarlar, analizlerin seçimine ve makaleye katkıda bulunmuşlardır. Tüm yazarlar, makalenin son halini onaylamışlardır.

Çıkar çatışması

       ISK, Norveç Sağlık Bakanlığı, Norveç Sağlık idaresi, Norveç Tıp Dairesi, Norveç Diyabet Derneği, Norveç Sağlık Hizmetleri Bilgi Merkezi, Güneydoğu Bölge Sağlık idaresi ve ilaç şirketleri Glaxo, Merck, Nycomed ve Pfizer’dan honororium almıştır. Bu kuruluşların hepsinin antihipertansif politikaları ile ilgili çıkarları olabilir. ISK’nin, ilaç şirketlerinde hissesi bulunmamaktadır. Patent başvurusu yoktur. Yukarıda belirtilenler dışında bir çıkar ilişkisi yoktur. Diğer yazarlar (TW, RMS, SH, AF, OFN), herhangi bir çıkar çatışmaları olmadığını bildirmektedirler.
Kayıtlı
Barış
Hero Member
*****

Karma: +2/-0
Mesaj Sayısı: 1382



« Yanıtla #3 : Mayıs 30, 2013, 17:19:24 ÖS »

■Kaynaklar

1.World Health Organization: The World Health Report 2002: reducing risks,promoting healthy life. Geneva 2002.

2.Haheim LL, Fretheim A, Brors O, Kjeldsen SE, Kristiansen IS, Madsen S, Njolstad I, Norheim OF, Ose L, Svilaas A, et al: Primarforebygging av hjerte- og karsykdom, med hovedvekt pa medikamentelle tiltak 2008.

3.Williams B: Recent hypertension trials: implications and controversies. J Am Coll Cardiol 2005, 45:813-827.

4.Kaplan NM, Opie LH: Controversies in hypertension. Lancet 2006, 367:168176.

5.McCabe C, Claxton K, Culyer AJ: The NICE cost-eifectiveness threshold: what it is and what that means. Pharmacoeconomics 2008, 26:733-744.

6.Wisloff T, Norheim OF, Halvorsen S, Selmer R, Kristiansen IS: Kostnader og levearsgevinster ved medikamentell primarforebygging av hjertekarsyk-dom 2008.

7.Wisloff T, Selmer R, Halvorsen S, KrStiansen IS: Norwegian Cardiovascular Disease model (NorCaD). Oslo 2008.

8.Helseundersokelsen i Nord-Trondelag: [http://www.hunt.ntnu.no/index. php?side=pop/nt/voksne/fylke].

9.Hjerte-, kar-, og slagregisteret - Helseregion vest, [http://www.uib.no/hks/].

10.Ellekjaer H, Holmen J, Indredavik B, Terent A: Epidemiology of stroke in Innherred, Norway, 1994 to 1996. Incidence and 30-day case-fatality rate. Stroke 1997, 28:2180-2184.

11. Daly C, Clemens F, Lopez Sendon JL, Tavazzi L, Boersma E, Danchin N, Delahaye F, Gitt A, Julian D, Mulcahy D, et al: Gender differences in the management and clinical outcome of stable angina. Circulation 2006, 113:490498.

12.Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E, Fioretti PM, Simoons ML, Battler A: A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J 2002, 23:1190-1201.

13.Follath F: Causes of acute heart failure: Acute de novo verus decompensated chronic heart failure. Presentation at ESC congress 2005 Stockholm 2005.

14.Rosolova H, Cech J, Simon J, Spinar J, Jandova R Widimsky sj, Holubec L, Topolcan O: Short to long term mortality of patients hospitalised with heart failure in the Czech Republic-a report from the EuroHeart Failure Survey. Eur J Heart Fail 2005, 7:780-783.

15.Cleland JG, Swedberg K, Follath F, Komajda M, Cohen-Solal A, Aguilar JC, Dietz R, Gavazzi A, Hobbs R, Korewicki J, et al: The EuroHeart Failure survey programme- a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003, 24:442463.

16.Fox KA, Goodman SG, Anderson FA Jr, Granger CB, Moscucci M, Flather MD, Spencer F, Budaj A, Dabbous OH, Gore JM: From guidelines to clinical practice: the impact of hospital and geographical characteristics on temporal trends in the management of acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2003, 24:1414-1424.

17.Budaj   A, Flasinska K, Gore JM, Anderson FA Jr, Dabbous OH, Spencer FA, Goldberg FJ, Fox KA: Magnitude of and risk factors for in-hospital and postdischarge stroke in patients with acute coronary syndromes: findings from a Global Registry of Acute Coronary Events. Circulation 2005, 111:3242-3247.

18.Stenestrand U, Wallentin L: Ärsrapport RIKS-HLA 2005 2006.

19.Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, Dunselman PH, Janus CL, ?Ben-dermacher PE, Michels HR, Sanders GT, Tijssen JG, Verheugt FW: Early invasive versus selectively invasive management for acute coronary syndromes. N Engl J Med 2005, 353:1095-1104.

20.Zijlstra   F, Hoorntje JC, de Boer MJ, Reiffers S, Miedema K, Ottervanger JP, van’T Hof AW, Suryapranata H: Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1999, 341:1413-1419.

21.Andersen HR, Nielsen TT, Rasmussen K, Thuesen L, Kelbaek H, Thayssen P, Abildgaard U, Pedersen F, Madsen JK, Grande P, et al: A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2003, 349:733-742.

22.Terent   A: Trends in stroke incidence and 10-year survival in Soderhamn, Sweden, 1975-2001. Stroke 2003, 34:1353-1358.

23.Kammersgaard   LP, Jorgensen HS, Reith J, Nakayama H, Pedersen PM, Olsen TS: Short and long-term prognosis for very old stroke patients. The Copenhagen Stroke Study. Age Ageing 2004, 33:149-154.

24.The National Stroke Register in Sweden: Analyserande rapport fran Riks-Stroke 2005.

25.MadsenMM, Busk M, Sondergaard HM, Böttcher M, Mortensen LS, Andersen HR, Nielsen TT: Does diabetes mellitus abolish the beneficial effect of primary coronary angioplasty on long-term risk of reinfarction af ter acute ST-segment elevation myocardial infarction compared with fibrinolysis? (A DANAMI-2 substudy). Am J Cardiol 2005, 96:1469-1475.

26.Dickstein K, Gleim GW, Snapinn S, James MK, Kjekshus J: The impact of morbid events on survival following hospitalization for complicated myocardial infarction. Eur J Heart Fail 2006, 8:74-80.

27.Wiseth R, Gundersen T, Halvorsen S, Nordrehaug JE, Steigen T, Myhre KI: PCI in acute myocardial infarction. SMM-rapport 2002(5) 2002.

28.Klow N-E, Rotevatn S, Steigen T, Vatne K, Kristiansen IS: Wisloff T Norder-haug IN: Forebygging av restenose i hjertets kransärer 2004.

29.Nordmann   AJ, Briel M, Bucher HC: Mortality in randomized controlled trials comparing drug-eluting vs. bare metal stents in coronary artery disease: a meta-analysis. Eur Heart J 2006, 27:2784-2814.

30.Wijk I, Kappelle LJ, Van Gijn J, Koudstaal PJ, Franke CL, Vermeulen M, Gorter JW, Algra A: Long-term survival and vascular event risk after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke: a cohort study. Lancet 2005, 365:2098-2104.

31.Statistics Norway, [http://www.ssb.no/emner/03/01/10/dodsarsak/].

32.Loh E, Sutton MS, Wun CC, Rouleau JL, Fiaker GC, Gottlieb SS, Lamas GA, ?Moye LA, Goldhaber SZ, Pfeffer MA: Ventricular dysfunction and the risk ?of stroke after myocardial infarction. N Engl J Med 1997, 336:251-257.

33.Dries DL, Rosenberg YD, Waclawiw MA, Domanski MJ: Ejection fraction and risk of thromboembolic events in patients with systolic dysfunction and sinus rhythm: evidence for gender differences in the studies of left ventricular dysfunction trials. J Am Coll Cardiol 1997, 29:1074-1080.

34.Mosterd A, Cost B, Hoes AW, de Bruijne MC, Deckers JW, Hofman A, Grobbee DE: The prognosis of heart failure in the general population:
The Rotterdam Study. Eur Heart J 2001, 22:1318-1327.

35.Touze   E, Varenne O, Chatellier G, Peyrard S, Rothwell PM, Mas JL: Risk of myocardial infarction and vascular death after transient ischemic attack and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2005, 36:2748-2755.

36.Hillen T, Coshall C, Tilling K, Rudd AG, McGovern R, Wolfe CD: Cause of stroke recurrence is multifactorial: patterns, risk factors, and outcomes of stroke recurrence in the South London Stroke Register. Stroke 2003, 34:1457-1463.

37.Caro JJ, Migliaccio-Walle K, Ishak KJ, Proskorovsky I, O’Brien JA: The time course of subsequent hospitalizations and associated costs in survivors of an ischemic stroke in Canada. BMC Health Serv Res 2006, 6:99.

38.Wright JT Jr, Dunn JK, Cutler JA, Davis BR, Cushman WC, Ford CE, Haywood LJ, Leenen FH, Margolis KL, Papademetriou V, et al: Outcomes in hypertensive black and nonblack patients treated with chlorthalidone, am-lodipine, and lisinopril. JAMA 2005, 293:1595-1608.

39.Gaziano TA, Opie LH, Weinstein MC: Cardiovascular disease prevention with a multidrug regimen in the developing world: a cost-effectiveness analysis. Lancet 2006, 368:679-686.

40.Murray CJL, Lauer JA, Hutubessy RCW, Niessen L, Tomijima N, Rodgers A, Lawes CMM, Evans DB: Effectiveness and costs of interventions to lower systolic blood pressure and cholesterol: A global and regional analysis on reduction of cardiovascular-disease risk. Lancet 2003, 361(9359):717-725, Date of Publication: 01 MAR 2003.

41.Fastlegetariffen - Normaltariff 2008.?

42.Normaltariff for privat spesialistpraksis 2008.?

43.ISF 2005. [http://drgforum.no/system/files/downloads/Informasjonshefte_ISF_2005.pdf].

44.Felleskatalogen. [http://www.felleskatalogen.no].?

45.Briggs AH, Claxton K, Sculpher M: Decision Modelling for Health Economic Evaluation Oxford University Press; 2006.?

46.Critchfield GC, Willard KE: Probabilistic analysis of decision trees using Monte Carlo simulation. Med Decis Making 1986, 6:85-92.

47.Sadensminde K: Helseeffekter i samfunnsokonomiske analyser 2007.?

48.Claxton K, Paulden M, Gravelle H, Brouwer W, Culyer AJ: Discounting and decision making in the economic evaluation of health-care technologies. Health Econ 2011, 20:2-15.?

49.Nord E: Discounting future health benefits: the poverty of consistency arguments. Health Econ 2011, 20:16-26.

50.Clinical Guideline 127: Hypertension - The clinical management of primary hypertension in adults. London, UK 2011.?

51.Lindholm LH, et al: Moderately elevated blood pressure 2004.?

52.ChenN,ZhouM,YangM,GuoJ,ZhuC,YangJ,WangY,YangX,HeL: Calcium channel blockers versus other classes of drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2010, CD003654.?

53.Drummond MF, Sculpher M, Torrance GW, O’Brien BJ, Stoddard GL: Methods for the economic evaluation of health care programmes; 2005. ?54. Kjeldsen SE, Jamerson KA, Bakris GL, Pitt B, Dahlof B, Velazquez EJ, Gupte J, Staikos L, Hua TA, Shi V, et al: Predictors of blood pressure response to intensified and fixed combination treatment of hypertension: the ACCOMPLISH study. Blood Press 2008, 17:7-17.



Torbjorn Wisİ0ff'2*, Randi M Selmer3, Sigrun Halvorsen4, Atle Fretheim1'2, Ole F Norheim5 ve Ivar Sonbo Kristiansen1

* Yazışmak için: tow@nokc.no ISağlık ve Toplum Enstitüsü, Oslo Üniversitesi, Oslo, Norveç

BMC Cardiovascular Disorders 2012, 12:26 http://www.biomedcen-tral.com/1471-2261/12/26 Yayımlandığı tarih: 4 Nisan 2012
« Son Düzenleme: Mayıs 31, 2013, 10:28:54 ÖÖ Gönderen: Barış » Kayıtlı
Sayfa: [1]   Yukarı git
  Yazdır  
 
Gitmek istediğiniz yer: