ORTA DERECELİ GASTROÖZOFAGEAL REFLÜNÜN SEMPTOMATİK TEDAVİSİNDE OMEPRAZOLE’E KARŞI GAVİSCON': DOĞRUDAN KARŞILAŞTIRMALI RANDOMİZE BİR ARAŞTIRMA
ÖZETÖnbilgi: Gastroözofageal reflü hastalığının (GERD) tıbbi tedavisinde temelde proton pompası inhibitörleri kullanılmaktadır. Alginate grubu ilaçların da etkili olduğu kanıtlanmıştır. Bu araştırmanın amacı birinci basamakta GERD semptomları için alginate grubundan bir ilaç (Gaviscon®, 4x10 ml/gün) ile bir omeprazole’un (20 mg/gün) kısa süreli etkinliğini karşılaştırmaktı.
Yöntemler: Çok merkezli, randomize, çift kör, çift-plasebo kullanılan 14 günlük bir çalışmada, alarm belirtileri olmayan haftada 2-6 gün mide yanması atakları bulunan hastalarda Gaviscon® (4x10 ml/gün) ile omeprazole (20 mg/gün) karşılaştırdı. Birincil sonuç noktası, başlangıç dozundan sonra ilk 24 saatte ağrısız dönemin ortalama başlama zamanıydı. İkincil sonuç noktaları, 7. günde mide ağrısız hasta oranı, 7. günde ağrının geçmesi ve 7. gün ila 14. günde ağn yoğunluğunda azalma idi.
Bulgular: Çalışmaya 278 hasta alındı; protokol doğrultusunda iki etkili ilacın en az birbirleri kadar etkili olduğunun (non-inferiority) gösterilmesi için yapılan analizde Gaviscon® gubunda 120 hasta; omeprazole grubunda 121 hasta vardı. Başlangıç dozundan sonra mide yanmasız ilk 24 saatlik dönemin ortalama başlama zamanı Gaviscon® için 2.0 (± 2.2) gün, omeprazole için 2.0 (± 2.3) gündü (p = 0.93); gruplar arasındaki ortalama fark 0.01 ± 1.55 gündü (%95 GA = -0.41 ila 0.43): başka bir deyişle iki etkili ilacın en az birbirleri kadar etkili olduğunun gösterilmesi için önceden belirlenen %95 GA -0.5 gün alt sınırından daha azdı. Yedinci güne kadar mide yanmasız ortalama gün sayısı omeprazole grubunda anlamlı olarak daha fazlaydı: 3.7 ± 2.3 güne karşı 3.1 ± 2.1 gündü (p = 0.02). Yedinci günde toplam ağrının iyileşme kalitesi, omeprazole grubunda biraz daha iyiydi (p = 0.049). 7. güne (p = 0.11) ya da 14. güne (p = 0.08) kadar ağrı yoğunluğunda azalma açısından gruplar arasında anlamlı farklılık yoktu. Tolerans ve güvenilirlik verileri her iki grupta iyiydi ve kıyaslanabilir düzeydeydi.
Sonuç: Gaviscon® orta dereceli epizodik mide yanmasında, 24 saatlik mide yanmasız dönem geçirilmesinde omeprazole’den daha düşük etkili değildi ve bu bağlamda, birinci basamakta orta derecede GERD tedavisinde güvenilir ve etkili bir tedavi seçeneğidir. Araştırma kaydı: ISRCTN62203233.
Anahtar kelimeler: Alginate, Gastroözofageal reflü hastalığı (GERD), Birinci Basamak, Omeprazole, Randomize kontrollü araştırma.
■ Önbilgi Batı ülkelerinde, erişkinlerin %20-40 kadarı gastroözofageal reflü hastalığına (GERD) bağlı mide yanması epizodlarından yakınmaktadır.1 Fransa’da, toplum genelini temsil eden 8000 erişkinde yapılan bir anket çalışması, GERD prevalansının %31.3 olduğunu buldu. Olguların %7.8’inde (50 yaşın altında %6, 50 yaşın üstünde %10) GERD orta derecedeydi (Haftada en az bir kere belirtilerin olması).2 Orta dereceli GERD’i olanların çoğu (%86) belirtileri nedeniyle doktora başvurdu, ancak %26 kadarı bunu bir yıldan daha uzun süre erteledi, çünkü kaygılı değillerdi ve/veya kendi kendine ilaç almışlardı. Olguların üçte ikisine tekli tedavi uygulandı: Olguların %45’ine proton pompası in-hibitörleri (PPI), %46’sma alginate grubu ilaçlar verildi. Hastaların üçte ikisi tedaviyi tatmin edici buldu.
Özofajit eşlik etmeyen mide yanması belirtilerinin tedavisinde PPİ grubu ilaçların etkili olduğu iyi bilinmektedir.3'4 Kanıt düzeyi alginate grubu ilaçlar için daha zayıftır (yüzer jel oluşturan oral süspansiyon/formüller), çünkü eski karşılaştırmalı araştırmalarda örneklemler küçüktü: Toplam altı araştırmada 286 hasta plasebo ile karşılaştırıldı (5'9). Bunun ötesinde, alginate grubu ilaçlar için semptomatik etkililiği değerlendirmek zordur, çünkü birleşimlerin formülü ülkeden ülkeye değişmektedir, yüzer jel direnci üç katlık bir değişkenlik sergilemektedir “°'n).
Endoskopide özofajit olmaksızın GERD semptomları bulunan olgularda ya da endoskopinin gerekli görülmediği durumlarda (toplum genelinde özofajit prevalansı %2’yi geçmemektedir),1 tedavinin amacı belirtilerin hızla giderilmesine yöneliktir (mide yanması, asit regürjitasyonu).
Birincil klinik sonuç noktası olarak mide yanması için alginate ile PPI’leri doğrudan karşılaştıran modern, bilimsel, çift kör, çift placebo tasarımlı çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle, “Gaviscon® vs. Omeprazole in symptOmatic treatment of moDerate gastroesophageal reflux” (GOOD) adı verilen bir çalışma düzenledik, bunun amacı, birinci basamak bir uygulama kliniğinde orta dereceli GERD yakınmaları olan hastalarda bir alginate (Gaviscon®, 4 x 10 mL/ gün) ile bir PPI (omeprazole 20 mg/ gün) arasındaki kısa süreli semptomatik etkililik ve güvenilirliği karşılaştırmaktı.
■ YöntemlerTasarım GOOD çalışması Gaviscon' ve omeprazole 20 mg arasındaki etkililiği karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör, çift plasebolu 14 günlük bir araştırmaydı. Bu çalışma doksan aile hekimi tarafından yürütüldü, 75 aktif araştırmacı vardı. Hastalar, iki hafta boyunca günde 4 kere semptomlarını ve her tedavi aldıkları zamanı kaydetti (sabah, öğle, akşam, yatarken); ayrıca mide yanması başlangıcını da ve varsa, günün hangi döneminde olduğunu (sabah, öğle, akşam, yatarken), iyileşme olup olmadığını ve ilacı ilk aldıktan sonra ne kadar aralıklarla olduğunu da kaydetti. Aile hekimleri üç kere değerlendirme yaptı: 0.gün (ilk muayene), 7. gün ve 14. gün.
Çalışma; Ağustos 27 ila Kasım 29, 2010 arasında yürütüldü ve Helsinki Deklerasyonu Seul revizyonu (2008) ve İyi Klinik Uygulama (Good Clinical Practice) etik kuralları gözetildi. Çalışma protokolü 3 Mayıs 2010’da Co-mite de Protection des Personnes d’île-de-France VIII Etik komitesi tarafından onaylandı (N° A 100 546-10) ve Agence Française de Securite Sanitaire des Produits de Sante (Fransa sağlık ürünleri onaylama kurumu) tarafından kaydedildi. Tüm hastalar araştırma amaçları konusunda bilgilendirildi ve onay formu imzaladı.
Çalışma topluluğu Çalışmaya katılan hastalar erkek ya da kadınlardı, yaşları 18 ila 60 arasındaydı, GERD atakları haftada 2 ila 6 gün oluyordu, regürjitasyon vardı ya da yoktu, en az iki aydan beri alginate/antiasit ya da PPI tedavisi kullanmıyorlardı ve hastalar çalışmayı anlayacak ve kendi kendine anketleri doldurabilecek kapasitedeydi. Doğurganlık çağındaki kadınlar etkin doğum kontrolü uyguluyordu. Çalışmadan çıkarılma kriterleri şunlardı: Mide yanması olmaksızın atipik sindirim ya da sindirim dışı belirtiler olması; gastrik ya da duodenal ülser; üst sindirim yolu cerrahisi ya da üst sindirim yolu veya otorinolaringolojik ne-oplazm öyküsü; Gaviscon’ ^ da omeprazole’nin en azından bir birleşenine bilinen aşırı duyarlılık; benzimidazo-les’lere bilinen aşırı duyarlılık ve clopidogrel, ritonavir ile birlikte atazanavir, ketoconazole ya da itraconazole ile tedavi. Emziren kadınlar ya da gebe olduğunu bilenler ve bu çalışmaya girmeden önceki ay içinde terapatik bir araştırmaya katılan hastalar da çalışmadan çıkarıldı.
Çalışmaya alman hastalar rastgele iki gruba atandı: Gaviscon35 (4 x 10 mL/gün), ya da omeprazole 20 mg/ gün. Gruplara atama üçlü bloklar (2 + 1) halinde çift kör olarak yapıldı. Ardışık bloklar ikili olarak dengelendi.
Çalışma protokolü Gaviscon' süspansiyon 150-mL şişeden (Reckitt Bencki-ser Healthcare France) oral olarak, günde 10 mL dozda (2 çay kaşığı), günde 4 kere (üç ana öğünden sonra ve yatarken) alındı. Omeprazole (omeprazole MYLAN® 20 mg, Mylan, France) enterik kaplı kapsül şeklinde sabahları günde 20 mg dozda alındı. Maksimum tedavi süresi 14 gündü.
Gaviscon' oral süspansiyonun aktif maddeleri sodyum alginate ve sodyum bikarbonat idi. Plasebo hidrojene glukoz şurubu, ksantan çiklet, metil parahidroksiben-zoat (E218), propil parahidroksibenzoat (E216), eritrosin (E217), fennel flavour, titanyum oksid ve saflaştırılmış sudan oluşuyordu. Plasebo Gaviscon* süspansiyon ile aynı görünüm, renk, koku ve tat olacak şekilde geliştirildi.
Gaviscon' grubundaki tüm hastalar aynı zamanda, 14 gün her sabah omeprazole-plasebo kapsül aldı; omeprazo-le 20 mg grubundaki tüm hastalar aynı zamanda, 14 gün, günde dört kere 10 mL Gaviscon® -plasebo (üç ana öğünden sonra ve yatarken) kullandı. Çalışma ilaçları randomizasyon listesine göre her hasta ve her birim için ayrı paketlendi.
Sonuç noktaları Birincil sonuç noktası; başlangıç dozundan sonra ilk 24 saatte mide yanmasız dönemin ortalama başlama zamanıydı. Bu sonuç noktası, günde dört kere hastanın kendi doldurduğu ankete göre, aile hekimleri tarafından değerlendirildi. Ortalama başlama zamanı iki zaman noktası arasındaki fark olarak hesaplandı: İlk kez tedavi aldığı zaman ve tarih ve 24 saat mide yanmasız dönemin olduğu zaman (sabah, öğlen, akşam, yatmadan önce).
İkincil sonuç noktaları aşağıda sıralanmıştır: (a) Hastanın kendi doldurduğu anketten değerlendirildiği gibi, 7. güne (D7) kadar mide yanmasız ortalama gün sayısı; (b) 7. günde 5 Puanlık Likert ölçeğine göre hastanın kendi değerlendirdiği nicel ağrı düzelme değerlendirmesi; (c) Hasta tarafından 100 mm görsel analog ölçek üzerinde değerlendirilen, 7. gün ila 14. gündeki ağrı şiddeti idi.
İstenmeyen etkiler İki çalışma gününde (7. ve 14. gün) istenmeyen etkiler toplandı. İstenmeyen etki çalışma işlemi ya da çalışma ürünlerine bağlı olsun ya da olmasın, çalışma dönemi boyunca oluşan uygunsuz tıbbi olay olarak tanımlandı.
Ciddi yan etkiler, yaşamı tehdit ederek ölümle sonuçlanan, hastaneye yatış gerektiren veya hastanede yatışı uzatan, ciddi ya da kalıcı özürlülük durumu veya yetersizliğe yol açan uygunsuz tıbbi olay olarak tanımlandı.
İstatistiksel analiz Tanımlayıcı istatistiksel analiz, tedavi etme niyeti (ITT) ve protokole bağlı topluluk (PP) için 0, 7, 14. günde toplanan verilere ve kişinin kendi doldurduğu ankete göre yapıldı. Protokole bağlı topluluk, birincil sonuçları bozacak majör protokol sapmaları dışında, en az bir çalışma ziyaretine katılan ITT topluluğundaki tüm hastalan içerdi. GOOD çalışmasının amacı Gaviscon“’nun omeprazole 20 mg’dan aşağı olup olmadığını saptamak olduğundan, PP topluluğu etkin analiz için kaynaktı ve burada gösterilen etkililik sonuçları PP topluluğuna özgüydü.
Gruplararası istatistiksel karşılaştırmada uygun bir test kullanıldı: Niteliksel değişenler için Ki kare testi (ya da örnek boyutu < 5 olduğunda Fisher testi), Gaussian niteliksel değişkenler ve yarı niteliksel veya Gaussian-dışı nitelik sel değişkenler için non-parametrik Wilcoxon testi.
Değişken dağılımları normal olduğunda, grup karşılaştırmalarında değişkenlik analizleri kullanıldı. Gruplararası karşılaştırma çalışmaya girişte, mide yanmasının şiddeti ve sıklığı, GERD süresi, yaş, regürjitasyon ve alkol tüketimini kontrol etti. Karşılaştırma olmayan olguda, eş değişken analizi (ANCOVA) yapıldı, değişken modeline ya da başlangıçta karşılaştırma yapılmayan değişkenlere bakıldı.
Yirmidört saatlik mide yanmasız dönemin dağılım süresi normal olmadığında, non-parametrik Wilcoxon testi kullanıldı ve %95 güven aralığı (GA) ile medyan Hodges-Lehmann tahmini yapıldı.
İstatistiksel analizler SAS 8.2 sürümü ile gerçekleştirildi (SAS Institute, North Carolina, USA). Anlamlılık eşiği %5 olarak belirlendi.
Alt sınır seçimi Daha aşağıda olmama çalışmalarında, alt sınır klasik olarak plasebo ile karşılaştırmada referans etkisinin %50’si olarak belirlenir [12). Daha önce yapılan çalışmalar 24 saatlik mide yanmasız dönem süresinin plasebo ile 19-21 gün [13], rabeprazole 20 mg ile 4-5 gün [13|ve pantopra-zole 20 mg ya da omeprazole 20 mg ile 2 gün [141 olduğunu gösterdi (plasebo ve PPİ arasındaki fark en az 16 gün). Bu fark daha aşağıda olmama sınırını 8 gün olarak vermektedir, bu ne etik ne de klinik olarak kabul edilebilir değildir.
En son yapılan çalışmada 1141 omeprazole 20 mg için 1.8 ± 0.8 günlük bir değer bildirdi. GOOD araştırması, omeprazole 20 mg’ın ilk 24 saatlik mide yanmasız dönemi 2 ± 1 günde başlattığını varsaydı. Hastalar günde dört kere belirtileri kaydettiğinden, Gaviscon®’nun aşağıda olmaması omeprazole 20 mg ile klinik olarak güvenilir değerin 0.5 günden az olmasıyla gösterilecektir.
Daha aşağıda olmama testi için, tedavi grupları arasında ilk 24 saatlik mide yanmasız dönemin başlangıcında ortalama zaman farkı %95 GA ile kullanıldı. Alt sınır (0.5 gün) bu güven aralığı içindeyse, daha aşağıda olmama varsayımı kesin olarak kabul edildi.
Örneklem boyutunun hesaplanması Alfa risk değerinin < %5 olması ve %95 güç elde etmek için, gerekli örneklem boyutu her grup için 88 değerlendirilebilir hasta verişiydi. Hastalar tarafından tamamlanmamış belirti kayıtları ve izlemde kayıp için (<%10), %30 ek hasta alındı: ör., her grup için 120 hasta. Toplamda, birincil sonuç noktasının karşılanması için 240 hasta gerekti. Çalışma için doksan araştırma merkezi belirlendi, bunların her biri ile 3.5 ay süre tanındı ve üç hasta izlemeleri istendi.
■
Bulgular Yetmişbeş Fransız aile hekimi tarafından 278 hasta değerlendirildi ve 241 kişi PP popülasyonunda etkililik analizine alındı: Gaviscon" grubunda 120 kişi; omeprazole 20 mg grubunda 121 kişi (Şekil 1).
Çalışmaya alındığında, PP popülasyonunun özellikleri gruplar arasında kıyaslanabilir özellikteydi (Tablo 1) ve ITT popülasyonundakilerden farklı değildi (veriler gösterilmemektedir).
Çalışmaya katılan hastaların ortalama yaşı (PP popu-lation) 45.4 ± 11.5 yaştı (SD). Ortalama beden kitle indeksi (BKI) 26.1 ± 5.0 kg/m2 ve hastaların %20’sinde BKİ >30 kg/m2 idi. Hastalar ortalama 6.5 ± 7.1 yıldan beri GERD yaşıyordu ve çalışmaya katılmadan önceki hafta ortalama 4.4 gün mide yanması olduğunu bildirdiler.
Çalışmaya katılmadan once 78 hastaya (%32.4) endos-kopi yaplıdı: Sonuçlar %34.6’sında normaldi; %30.8 hi-atus hernisi ve %28.2 hafif-orta özofajit görüldü. Hiçbir hasta ciddi özofajit öyküsü bildirmedi. Alkol tüketimi ve sigara bağımlılık düzeyi orta derecedeydi ve gruplar arasında kıyaslanabilir düzeydeydi.
İlaçlara iyi ya da çok iyi uyum gösteren hasta yüzdesi Gaviscon® (%95.7) ile om^şrazole (%95.9) grupları arasında benzerdi (p=0.08).
EtkililikBirincil sonuç noktası Başlangıç dozundan sonra ilk 24 saatlik mide yanma-sız dönemin başlaması Gaviscon® grubunda 2.0 ± 2.2 gün, omeprazole grubunda 2.0 ± 2.3 gündü (p = 0.93). Gruplar arasında ortalama fark 0.01 ± 1.55 gündü (%95 GA:-0.41 ila 0.43): ör., %95 GA ile öngörülen alt sınırdan daha düşüktü (-0.5), bu nedenle Gaviscon®’nun omeprazole 20 mg’dan daha aşağı olmadığını gösterdi (Tablo 2).
İkincil sonuç noktaları Yedinci güne kadar mide yanmasız ortalama gün sayısı, omeprazole 20 mg grubunda Gaviscon grubundan anlamlı olarak daha fazlaydı: 3.7 ± 2.3’e karşı 3.1 + 2.1 gün (mutlak fark = 0.6 gün; p = 0.02) (Tablo 3).
Yedinci güne kadar, hastanın kendi değerlendirdiği ağrı iyileşmesi de omeprazole grubunda daha iyiydi: p=0.049 (Tablo 4).
Klinik olarak ağrı yoğunluğunda azalma açısından gruplar arasında anlamlı fark yoktu: 7. güne kadar p=0.11, 14. güne kadar p = 0.08 (Tablo 5).
Güvenilirlik Tüm hastalar en azından bir doz Gaviscon5 ya da omeprazole 20 mg kullandılar ve o nedenle güvenilirlik analizine alındılar. Sonuçlar bu nedenle ITT popülasyonunu temsil etmektedir.
Gaviscon* grubundaki 135 hastanın 17’sinde (%12.6), buna karşın omeprazole 20 mg grubundaki 141 hastanın 20’sinde (%14.2) çalışma boyunca en az bir istenmeyen yan etki oluştu (p = 0.70). Döneme bağlı olmaksızın en az bir istenmeyen etki yaşayan hastaların yüzdesi de karşılaştırıldı: 0. gün ile 7. gün arasında Gaviscon® grubunda %9.1, buna karşın omeprazole grubunda 0/o9.2 (p=0.97) ve 7. gün ile 14. gün arasında sırasıyla %5.5 ve %5.8 (p=0.91) idi.
En sık rastlanan yan etki bulantı (°/ol.8 ), kabızlık (°/ol,5), rinofarenjit (°/ol.5), ilaç intoleransı (%1.1), karın ağrısı, diyare, karın şişliği, rinit ve öksürüktü (her biri %0.7). Diğer tüm istenmeyen etkilerin insidansı her biri için %0.4 idi.
Omeprazole 20 mg grubundaki bir hastada ciddi yan etki oluştu (Barsak obstrüksiyonu).
