Hastaların GÖRH belirti profilini değerlendirmek için, doğruluğu onaylanmış, kendi kendine uygulanan bir araç olan Reflü Anketi ReQuest (Nycomed GmbH) kullanıldı.
İleriye dönük olarak tanımlanan GÖRH belirti eşiğinin üstündeki ortalama belirti yükü iki tedavi grubu arasında anlamlı bir farklılık göstermedi (veriler gösterilmemiştir).
Endoskopiye göre reflü özofajiti ve eş zamanlı reflü belirtileri olan hastaların toplamında, fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromunun her biri, pantopra-zol ile tedaviden sonra başlangıca göre anlamlı olarak düşük bulundu (P < 0.0001). Tedaviden sonra reflü özofajiti, reflü belirtileri, fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtileri sırasıyla 0/o25.0, %16.4, %22.4 ve 0/o4.7 idi (Tablo 2, Şekil 4). Hastaların %12.6’smda reflü belirtileri ve dispepsinin, %1.8’inde reflü belirtileri ve irritabl barsak sendromunun, %2.1’inde dispepsi ve irritabl barsak sendromunun örtüştüğü görüldü. Bu üç oluşumun tümünde örtüşme oranı %1.6 idi (Şekil 3b).
Tedaviyi kestikten sonra, reflü bulgu ve belirtileri olan hastaların oranları gözlem evresinde yeniden anlamlı olarak arttı, oysa fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu oranlarında daha da azalma eğilimi görüldü (Tablo 2, Şekil 4). Başlangıcın (VO) ve gözlem evresine girmeyen VTr topluluğunda kaçırılan hastaların matematiksel mo-dellemesinde eğilimi belirlemek için güçlülük analizi kullanıldı (veriler gösterilmemektedir). Toplamda, gözlem evresinin sonunda başlangıca göre karşılaştırıldığında, reflü özofajiti, reflü belirtileri, fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerinde anlamlı iyileşmeler vardı (P < 0.0001). Gözlem evresinin sonunda, hastaların %65.2’sinde reflü özofajiti, 0/o35.9’unda reflü belirtileri, 0/ol6.6’smda fonksiyonel dispepsi ve %2.8’inde irritabl barsak sendromu vardı (Tablo 2). Hastaların %15.6’sında reflü belirtileri ve dispepsinin, %2.6’sında reflü belirtileri ve irritabl barsak sendromunun, %2.2’inde dispepsi ve irritabl barsak sendromunun örtüştüğü görüldü; her üç oluşumda örtüşme oram °/ol.9 idi (Şekil 3c). Tedavi grupları arasında, tek tek hastalığı ya da örtüşen hastalıkları olan kişilerin oranında belirgin farklılık yoktu.
İstenmeyen olaylar Başlangıç sırasında, örneğin günde tek doz pantoprazol 40 mg ile tedaviye başlamadan önce, üç hastada tedaviye bağlı olmayan üç istenmeyen olay gelişti. Toplamda, güvenlik setindeki (N=634) 175 hastada (%27.6) (N = 634) tedaviye bağlı olmayan toplam 277 istenmeyen olay oluştu. Bunların, 48 tanesi (%17.3) araştırmacılar tarafından çalışma ilacı alımıyla ‘olasılıkla ilgili’, dört tanesi ise ‘kesin ilgili’ olarak değerlendirildi. Tedaviye bağlı olarak gelişen istenmeyen olayların çoğunluğu hafif (%54.5) ya da orta derece (%38.6) yoğunluktaydı. Çalışma sırasında güvenlik setinde altı hastada (%0.9) tedaviye bağlı olarak oluşan istenmeyen olaylar (optik nörit, kolon kanseri, stress idrar inko-nansı, miyokard iskemisi, miyokard infarktüsü, el kırığı, se-rebrovasküler olay) meydana geldi. Tüm ciddi istenmeyen olaylar hem araştırmacılar hem sponsor tarafından çalışma ilacı ile ‘ilgisiz’ olarak değerlendirildi.
■ TARTIŞMA Bu kapsamlı çalışmada (N = 626), GÖRH hastalarının sıklıkla eş zamanlı fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtileri yaşadıklarını ve hem gastro-özofegeal reflü hastalığı hem de gastro-özofegeal reflü hastalığı dışı belirtilerde anlamlı azalma ile standart PPI tedavisinden fayda sağğladıklarını bildirdi. Daha anlamlı, gerçek yaşam senaryosu sağlamak için, iki farklı tedavi şeması yapıldı, hem hastanın kişisel uyumu hem doktorun hastalığın tedavi yoğunluğundaki farklılıklar model alındı. Veriler, araştırılan iki tedavi için, tedaviyi kestikten sonra ortalama relaps süresinin 97-99 gün olduğu bilgisi ile, GÖRH’de pantoprazol tedavisinin bilinen yararlı etkilerini doğruladı.3,25 Tedavi sırasında özofa-jit ve reflü belirtileri anlamlı olarak azaldı, ancak ilaçlan kestikten sonra, yanıt verenlerin sırasıyla üçte ikisinde ve üçte birinde belirtiler arttı. Beklenmedik şekilde, fonksiyonel dis-pepsi ve irritabl barsak sendromu belirtileri de tedavi sırasında anlamlı olarak iyileşti, ancak reflü özofajiti ve reflü belirtilerinde gözlenenden daha yavaştı. GÖRH bulgu ve belirtilerindeki etkinin aksine, tedaviyi kestikten sonra fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromu ile ilgili belirtilerinde artış olmadı. Bilgilerimize göre, bu, standart doz PPİ verildikten sonra kesmeyi takiben, tedavinin fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerine anlamlı etkisinin sürdüğünü gösteren ilk bildiridir.
Bu çalışma popülasyonunda bireysel hastalıkların ve örtüşen durumların başlangıçtaki oranları önceki araştırmalarda görülenle uyumludur, bu, toplum genelinde veya seçilmiş gruplarda bu hastalıkların önemli ölçüde örtüştü-ğünü göstermektedir. 6'14’21-23’30'31 Ford ve arkadaşları (2010), sistematik bir derlemede, dispepsi bulunan kişilerde irritabl barsak sendromu prevalansınm sekiz kat arttığını, hastaların °/ol5-42’sinde irritabl barsak sendromu ve dispepsi-nin örtüştüğünü saptadı.14 Lee ve arkadaşları (2009) dispepsi tanısı konmuş hastaların %24’üne, irritabl barsak sendromu bulunan hastaların da %21’ine GORH tanısı koydu.6 Piessevaux ve arkadaşları (2009) Belçikalı popülasyo-nun %20.6’smda önemli dispeptik belirtiler olduğunu, bu kişilerin %33.8 kadarında örtüşen reflü belirtileri bulunduğunu gösterdi.21 Bolling-Sternevald ve arkadaşları (2008) İsveçli erişkin popülasyonunun %60’mda gastrointestinal belirtiler bulunduğunu, bunların %39’unda GÖRH yakınmaları, %40’mda dispeptik yakınmalar ve %30’unda irritabl barsak yakınmaları olduğunu buldu; bu grubun üçte ikisinden çoğunda belirtiler örtüşüyordu. Neumann ve arkadaşları (2008) güncel bir çalışmada, tüm GÖRH yelpazesi içinde (erozif reflü hastalığı [ERD], erozif olmayan reflü hastalığı [NERD] ve Barrett özofagusu [BE]) fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerinin bulunmasını değerlendirdi.
NERD bulunan hastaların %63.6’sında ve ERD tanısı konmuş hastaların %48.0’inde irritabl barsak sendromu benzeri belirtileri saptandı. Araştırılan GÖRH belirtileri yelpazesinde (NERD, ERD ve BE) irritabl barsak sendromu ve fonksiyonel dispepsi belirtileri hemen hemen eşdeğerdi.
Reflü, dispepsi ve irritabl barsak sendromu benzeri belirtilerin örtüşmesi ile oluşan belirtiler bu hastalıkların klinik tanımlarında zorluklara yol açtı. Ek olarak, belirtilerin örtüşmesi, araştırmacıların gastrointestinal hastalıklar için Roma kriterleri sorgulamasını ve belirti gruplarına ya da tanılara göre hastalıkları sınıflamasına yol aç-tj_8.i4.iwi Alternatif varsayımlar, irritabl barsak sendromu ve GÖRH aynı fizyopatolojiyi paylaşan iki farklı hastalık fenotipi olarak ya da irritabl barsak sendromu benzeri belirtileri GÖRH’ün klinik belirtisi olarak kabul etmesini kapsayabilir. İşlevsel gastrointestinal hastalıkların altında yatan olası ortak fizyopatoloji, klinik olarak örtüşmenin barsağın bölgesel hastalığından çok yaygın bir hastalığın farklı alt grubunu gösterdiği30 veya viseral afferent hiper-sensitivitesinin gastrointestinal yolun özel bir kısmında sınırlı olmayan bir fenomeni olabildiği kavramının ortaya atılmasına neden oldu. Bu alanda ilerlemelerin yetesizli-ğine ek olarak, fonksiyonel dispepsi farklı bir oluşum olarak sorgulandı. Bu global yorum, katılımcıların bir tanı kategorisinden diğerine geçtiğini gösteren, uzun süreli izlemlerden ek destek almaktadır.
Bu çalışmadaki bulgular genelde PPİ11 ve özellikle pan-toprazol’un fonksiyonel dispepsi bulunan hastalarda belirtilerin giderilmesinde etkili olduğunu gösteren diğer çalışmalarla uyumludur.Eş zamanlı irritabl barsak sendromu olan ya da olmayan (eroziv) GÖRH ve NERD yaşayan hastalarda, rabeprazole ile PPİ tedavisini takiben belirti yükünde ve hastalığa özgü yaşam kalitesinde belirgin iyileşmeler oldu. Ancak, PPİ’nin reflü belirtilerini iyileştirdiği algısının tersine, fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu benzeri belirtilerde yararlı olmamaktadır, bu çalışmada, pantoprazol fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu ile ilişkili belirtilerde ikisinde de anlamlı azalmalara neden oldu (Tablo 2, Şekil 4). PPİ yetersizliği mekanizması konusunda Fass tarafından bildirilen güncel bir derlemede, viseral hipersensitivite, eş zamanlı işlevsel barsak hastalığı ve mide boşalmasında gecikme gibi faktörlerin PPİ tedavisine yanıt verilmemesi ya da sınırlı yanıt verilmesine katkıda bulunduğu anlatıldı. Sonuçlarımız pantoprazol tedavisinin fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerine önemli ve tutarlı uzun süreli etkisi olduğunu göstermektedir.
Fonksiyonel dispepsi eya irritabl barsak sendromu gibi işlevsel gastrointestinal hastalıkları araştıran randomize, kontrollü çalışmalarda gözlendiği gibi, %40 oranında yüksek plasebo yanıt oram önemlidir. Bu anlamlı plasebo yanıtı yerleşimi daha önce belirlenmiş santral sinir sistemi ağının tutulumunu göstermektedir.38,39 Bölge ile ilgili analizinde, limbik ve paralimbik bölgelerin plasebo yanıtı için en yüksek öngörü değerine sahip olduğu saptandı. Bu bulgular, fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu tedavisinde antidepresanlarm klinik değerini araştıran, sürmekte olan çabalarla uyumludur. Bunun yanında, barsak duvarının enterik sinir sisteminde olduğu gibi4 periferde yer alan ilgili reseptör sistemlerinin ilaçla etkilenebilirliğini ya da optimize viseral analjezik geliştirilmesine odaklı araştırma projelerini de destekleyebilir.
Çalışmamızın bazı kısıtlı yanları bulunmaktadır. Aynı hasta popülasyonunda hem reflü özofajitini hem de işlevsel gastrointestinal hastalıkları araştırmanın kavramsal ve tanısal olarak karşıt olduğu düşünülmektedir. Ancak, eğer GÖRH, toplum genelini etkileyen majör gastrointestinal hastalıkların incelendiği anket çalışmalarında yer alırsa, yapılacak araştırmalar gastrointestinal hastalıkların tanısı ve sınıflaması için uyumsuz kavramlarla karşı karşıya olacaktır.Bu tür kavramlar; hastalıkların olasılıkla birbirini tümüyle dışlayan özgün bozukluklar olduğunu ya da her bir bozukluğun etiyolojik bir yelpazede ilişkili alt durumlar olduğunu önerir ya da sorgular. Çalışmamızla ilgili olarak, aslında var olan bu örtüşme durumunun (Şekil 3) fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtileri ile kon-taminasyonu tetikleyen geniş çalışmaya alınma kriterleri’ sonucu olduğu düşünülebilir, ancak bu tablo yine de gerçek dünyadaki klinik durumu yansıtmaktadır.
PPI tedavisi kesildikten sonra, GÖRH bulgu ve belirtilerinin yanıtına karşı dispepsi ve irritabl barsak sendromu ile ilgili belirtilerin farklı olması farklı hastalık olgularının ör-tüştüğünü göstermektedir (Tablo 2, Şekil 4). Bununla birlikte, reflü özofajiti ve işlevsel gastrointestinal hastalıklar üzerinde halen literatürde bir tartışma devam etmektedir; bunun nedeni bazı epidemiyolojik araştırmalarda temel tanı aracı olarak anketlerin kullanılmasıdır. Bu araştırmalarda, katılımcılar gastroenteroloji uzmanları tarafmdan incelen-memektedir ve anketleri doldurup geri gönderen hastalara da endoskopi yapılmamaktadır. Gelişmiş ülkelerde toplumun %25 kadarının reflü bulgu ve belirtileri yaşadığı tahmin edilmektedir. Güncel, kapsamlı epidemiyolojik bir çalışmada, toplumun °/ol5.5’ine eroziv özofajit tanısı kondu, %24.5 kadarında GORH belirtileri vardı, oysa erozif özofa-jitlilerin %36.8’sında reflü ile ilgili belirtiler olmaksızın sessiz hastalık bulunuyordu44 İlginç olarak, verilerimiz gözlem evresinin sonunda eroziv özofagit (%65.2) ve GÖRH belirtileri oranları arasında (35.9%) klinik olarak anlamlı farklılık olduğunu gösterdi. Hastaların önemli bir kısmında özofajiti görülebilen doku hasarı olmasına karşın sessiz hastalık gözlenmesi, eroziv özofajite yol açan doku hasarının belirtiler yeterince farkedilmeden önce oluştuğunu, bunun da eroziv özofagiti NERD’den ayırt ettiğini göstermektedir. Ek olarak, diğer gözlemler yanında bizim gözlemimiz,üst gastrointestinal endoskopi yapılmadan gastrointestinal hastalık bildiren çalışmaların, hastalarda tipik reflü yakınmaları olmamasına rağmen, reflü özofajiti yaşayan hastalarla önemli ölçüde karışabildiği fikrini güçlendirmektedir.
Bu çalışmanın başka bir kısıtlı yanı plasebo kontrollü olmayan çalışma tasarımında görülebilir. Kullanılan ‘çalışmaya alınma’ kriterleri göz önüne alındığında, - şiddetli hastalığı olanların çalışmaya katılmasına izin verilmesi (GÖRH LA Evre D) ile birlikte iyileşen hastaların gözlem evresinde izlenmesi - plasebo kontrol grubu oluşturulması tıbbi açıdan ne anlamlı ne de tıbbi açıdan etik bulundu. Bu nedenle, özenli bir incelemenin ardından randomize bir çekilme tasarımına benzeyen yaratıcı bir yaklaşım kullanmayı yeğledik. Bu tasarım tercihlerinin yanında PPÎ tedavisinin kesilmesi ile elde edilen farklı yanıtlar (Tablo 2, Şekil 4) bu çalışmada ortaya çıkan gözlemlerin önemini ortaya koymaktadır. Çalışma topluluğumuzda tanımladığımız anlamlı klinik örtüşme ve diğer araştırmacıların elde ettiği epidemiyolojik verilerle korelasyon, örtüşen hastalıkların tedavisi ile elde edilen sürdürülebilir yanıtın bundan etkilenen topluluğa genelleştirilebileceğini düşündürmektedir. Bu görüşümüz, ayrıca, çalışmamızda kullandığımız geniş katılma kriterleri sayesinde önemli sayıda hastanın incelenmiş olması ile de güçlenmektedir.
Sonuç olarak, reflü özofajiti olan hastalar aynı zamanda örtüşen fonksiyonel dispepsi ve/veya irritabl barsak sendromu belirtilerinden de sıkıntı yaşabilirler. Beklenmedik şekilde, PPI tedavisi ile fonksiyonel dispepsi ve irritabl barsak sendromu belirtilerinde de anlamlı iyileşmeler oldu, ancak bunlar GÖRH bulgu ve belirtilerinden daha yavaştı ve tedaviyi kestikten sonra da bu düzeyde devam etti. Fonksiyonel dispepsi ya da irritabl barsak sendromunu gösteren belirtiler üzerine reflü özofajit iyileşmesindeki yararlı etkilerin altında yatan mekanizmanın halen tespit edilmesi gerekmektedir ve bu gözlem yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesinde yönlendirici olabilir.
BİLGİLENDİRME Yazarlar; çalışmanın gerçekleştirilmesinde katkıları olan klinik araştırmacılar grubu Pierrel Research’e, Essen, Germany (daha önce IFE Europe GmbH, Witten, Germany) projeye sağladıkları destek için ve Freelance Writing Works’ten Susan Cheer’e, (Queenstown, New Zealand) yazım desteği için teşekkür etmektedir. Kişisel bağlantıların bildirimi: HM; ALTANA, AstraZeneca, Falk, Novartis, Nycomed, Solvay, Steigerwald ve Wyeth firmalarına konuşmacı, danışman ve danışma kurullarına katılım yoluyla hizmet sunmuştur. Nycomed (daha önce ALTANA Pharma), Charite, DFG, Medtronic ve Sonnenfeld Foundation araştırma fon desteği almıştır. HM, ilaç firmalarına ait hisse senedi ya da fona sahip değildir. CvR’nin kişisel fon bağlantıları bulunmamaktadır. CT, Pierrel Research firmasında çalışmaktadır. AS; ALTANA, Faik, Ferring, Janssen-Cilag, MSD, Nycomed ve Solvay firmaları için konuşmacı ve/veya danışman olarak çalışmıştır. TS, PS ve RL Nycomed GmbH firmasının çalışanlarıdır. Fon desteği bilgileri: Bu çalışma, büyünü ile Nycomed GmbH firması tarafından desteklenmiştir. Yazım desteği ve yardım Pierrel Research Europe GmbH ve Susan Cheer, Freelance Writing Works, Queenstown, New Zealand tarafından sağlanmıştır ve bunlara fon desteğini Nycomed GmbH sağlamıştır.
Topic: Randomize Klinik Çalışma (Read 23364 times)